Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale en oncologie - PowerPoint Presentation

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Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale en oncologie

Michel Cucherat

Lyon

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Liens d’intérêt en oncologieBMS, MSD, Bayer, Novartis, Gilead

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Finalité pratiqueIdentifier si un essai thérapeutique démontre ou non l’intérêt clinique d’un nouveau traitementPour changer sa pratique

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Pourquoi faut-il s’intéresser à la méthodologie et aux stat des études avant de décider ?

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Communiqué de presseThe Data Safety Monitoring Board (DSMB) of the PROCEED trial has completed a pre specified, interim futility analysis and the DSMB recommended that the trial be stopped because vintafolide did not demonstrate efficacy on the pre-specified outcome of Progression-Free Survival (PFS) in patients with platinum-resistant ovarian cancer.

PROCEED is a Phase 3 randomized, double-blind clinical trial, evaluating vintafolide in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) compared to PLD plus placebo for the treatment of folate receptor-positive, platinum-resistant, ovarian cancer. The primary endpoint of the trial was PFS as measured by RECIST v 1.1

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N Engl J Med 2011;364:514-23.

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Double aveugle en chirurgie

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Résultats

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0. Freed C.R., Greene P.E., Breeze R.E. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe

Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 2001;344(10):710–719. [PubMed]

11. Freeman T.B.,

Vawter

D.E.,

Leaverton

P.E. Use of placebo

surgery

in

controlled

trials of a cellular-

based

therapy for Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 1999;341(13):988–992. [

PubMed]24. Gillespie M.B., Wylie P.E., Lee-Chiong T. Effect of palatal implants on continuous positive airway pressure and compliance. Otolaryngol. Head. Neck Surg. 2011;144(2):230–236. [

PubMed

]

25. Steward D.L.,

Huntley

T.C.,

Woodson

B.T. Palate implants for obstructive sleep apnea: multi-institution, randomized, placebo-controlled study. Otolaryngol. Head. Neck Surg. 2008;139(4):506–510.[PubMed]26. Davys H.J., Turner D.E., Helliwell P.S. Debridement of plantar callosities

in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Rheumatology. 2005;44(2):207–210. [PubMed]27. Deviere J., Costamagna G., Neuhaus H. Nonresorbable copolymer implantation for gastroesophageal reflux disease: a randomized sham-controlled multicenter trial. Gastroenterology. 2005;128(3):532–540.[PubMed]28. Genco A., Cipriano M., Bacci V. BioEnterics (R) Intragastric Balloon (BIB (R)): a short-term, double-blind, randomised, controlled, crossover study on weight reduction in morbidly obese patients. Int. J. Obes.

Lond

. 2006;30(1):129–133. [

PubMed

]

29. Arts J.,

Bisschops

R., Blondeau K. A double-blind

sham-controlled

study

of the

effect

of

radiofrequency

energy

on

symptoms

and

distensibility

of the gastro-

esophageal

junction

in GERD. Am. J.

Gastroenterol

. 2012;107(2):222–230. [

PubMed

]

30. Fleischer D.

Endoscopic

Nd:YAG

laser

therapy

for active

esophageal

variceal

bleeding

. A

randomized

controlled

study

. 

Gastrointest

.

Endosc

. 1985;31(1):4–9. [

PubMed

]

31. 

Fullarton

G.M., Birnie G.G., MacDonald A.

Controlled

trial of

heater

probe

treatment

in

bleeding

peptic

ulcers

. Br. J.

Surg

. 1989;76(6):541–544. [

PubMed

]

32. Friedman M.,

Schalch

P., Lin H.-C. Palatal implants for the

treatment

of

snoring

and obstructive

sleep

apnea

/

hypopnea

syndrome. 

Otolaryngol

. Head. Neck

Surg

. 2008;138(2):209–216. [

PubMed

]

33. 

Bajbouj

M., Becker V.,

Eckel

F. Argon plasma coagulation of cervical

heterotopic

gastric

mucosa

as an alternative

treatment

for

globus

sensations. 

Gastroenterology

. 2009;137(2):440–444. [

PubMed

]

34. van

Schie

C.H.M.,

Whalley

A.,

Vileikyte

L.

Efficacy

of

injected

liquid

silicone in the

diabetic

foot to

reduce

risk

factors

for

ulceration

- a

randomized

double-blind placebo-

controlled

trial. 

Diabetes

Care. 2000;23(5):634–638. [

PubMed

]

35. Thompson C.C., Chand B., Chen Y.K.

Endoscopic

Suturing

for

transoral

outlet

reduction

increases

weight

loss

after

Roux-en-Y

gastric

bypass

Surgery

. 

Gastroenterology

. 2013;145(1):129. [

PubMed

]

36. 

Silverberg

G.D., Mayo M., Saul T.

Continuous

CSF drainage in AD -

results

of a double-blind,

randomized

, placebo-

controlled

study

. 

Neurology

. 2008;71(3):202–209. [

PubMed

]

37. 

Dowson

A., Mullen M.J.,

Peatfield

R. Migraine intervention

with

STARFlex

technology

(MIST) trial - a prospective,

multicenter

, double-blind,

sham-controlled

trial to

evaluate

the

effectiveness

of patent foramen ovale

closure

with

STARFlex

septal

repair

implant to

resolve

refractory

migraine

headache

. Circulation. 2008;117(11):1397–1404. [

PubMed

]

38. 

Olanow

C.W., Goetz C.G.,

Kordower

J.H. A double-blind

controlled

trial of

bilateral

fetal

nigral

transplantation in

Parkinson's

disease

. Ann.

Neurol

. 2003;54(3):403–414. [

PubMed

]

39. Freeman B.J.C., Fraser R.D., Cain C.M.J. A 

randomized

, double-blind,

controlled

trial -

intradiscal

electrothermal

therapy

versus placebo for the

treatment

of

chronic

discogenic

low

back pain. 

Spine

. 2005;30(21):2369–2377. [

PubMed

]

40. Back L.J.,

Liukko

T.,

Rantanen

I.

Radiofrequency

surgery

of the soft

palate

in the

treatment

of

mild

obstructive

sleep

apnea

is

not effective as a single-stage

procedure

: a

randomized

single-

blinded

placebo-

controlled

trial. Laryngoscope. 2009;119(8):1621–1627. [

PubMed

]

41. 

Hartigan

P.

Sclerotherapy

for male

alcoholic

cirrhotic

patients

who

have bled

from

esophageal

varices:

results

of a

randomized

,

multicenter

clinical

trial. 

Hepatology

. 1994;20(3):618–625. [

PubMed

]

42. Stone G.W.,

Teirstein

P.S.,

Rubenstein

R. A prospective,

multicenter

,

randomized

trial of

percutaneous

transmyocardial

laser

revascularization

in patients

with

nonrecanalizable

chronic

total occlusions. J. Am. Coll.

Cardiol

. 2002;39(10):1581–1587. [

PubMed

]

43. Salem M.,

Rotevatn

S.,

Stavnes

S.

Usefulness

and

safety

of

percutaneous

myocardial

laser

revascularization

for

refractory

angina

pectoris

. Am. J.

Cardiol

. 2004;93(9):1086–1091. [

PubMed

]

44. 

Geenen

J.E., Hogan W.J., Dodds W.J. The

efficacy

of

endoscopic

sphincterotomy

after

cholecystectomy

in patients

with

sphincter-of-Oddi

dysfunction

. N. 

Engl

. J. Med. 1989;320(2):82–87.[

PubMed

]

45. 

Rothstein

R.,

Filipi

C., Caca K.

Endoscopic

full-

thickness

plication

for the

treatment

of

gastroesophageal

reflux

disease

: a

randomized

,

sham-controlled

trial. 

Gastroenterology

. 2006;131(3):704–712. [

PubMed

]

46. 

Shaheen

N.J., Sharma P.,

Overholt

B.F.

Radiofrequency

ablation in

Barrett's

esophagus

with

dysplasia

. N. 

Engl

. J. Med. 2009;360(22):2277–2288. [

PubMed

]

47. Sutton C.J.G., Ewen S.P.,

Whitelaw

N. Prospective,

randomized

, double-blind,

controlled

trial of laser

laparoscopy

in the

treatment

of

pelvic

pain

associated

with

minimal,

mild

, and

moderate

endometriosis

. 

Fertil

.

Steril

. 1994;62(4):696–700. [

PubMed

]

48. Castro M., Rubin A.S.,

Laviolette

M.

Effectiveness

and

safety

of bronchial

thermoplasty

in the

treatment

of

severe

asthma

a

multicenter

,

randomized

, double-blind,

sham-controlled

clinical

trial. Am. J.

Respir

. Crit. Care Med. 2010;181(2):116–124. [

PubMed

]

49. Abbott J., Hawe J., Hunter D.

Laparoscopic

excision of

endometriosis

: a

randomized

, placebo-

controlled

trial. 

Fertil

.

Steril

. 2004;82(4):878–884. [

PubMed

]

50. Stuck B.A., Sauter A., Hormann K.

Radiofrequency

surgery

of the soft

palate

in the

treatment

of

snoring

. A placebo-

controlled

trial. 

Sleep

. 2005;28(7):847–850. [

PubMed

]

51. 

Swank

D.J.,

Swank-Bordewijk

S.C.G., Hop W.C.J.

Laparoscopic

adhesiolysis

in patients

with

chronic

abdominal pain: a

blinded

randomised

controlled

multi-centre trial. Lancet. 2003;361(9365):1247–1251.[

PubMed

]

52. Bradley J.D.,

Heilman

D.K., Katz B.P. Tidal irrigation as

treatment

for

knee

osteoarthritis

- a

sham-controlled

,

randomized

, double-

blinded

evaluation

. 

Arthritis

Rheum

. 2002;46(1):100–108. [

PubMed

]

53. 

Guyuron

B., Reed D.,

Kriegler

J.S. A placebo-

controlled

surgical

trial of the

treatment

of migraine

headaches

. Plast.

Reconstr

.

Surg

. 2009;124(2):461–468. [

PubMed

]

54. Schwartz M.P.,

Wellink

H.,

Gooszen

H.G.

Endoscopic

gastroplication

for the

treatment

of gastro-

oesophageal

reflux

disease

: a

randomised

,

sham-controlled

trial. Gut. 2007;56(1):20–28. [

PubMed

]

55. 

Pauza

K.J., Howell S., Dreyfuss P. A 

randomized

, placebo-

controlled

trial of

intradiscal

electrothermal

therapy

for the

treatment

of

discogenic

low

back pain. 

Spine

J. 2004;4(1):27–35. [

PubMed

]

56. Montgomery M.,

Hakanson

B.,

Ljungqvist

O. Twelve

months

' follow-up

after

treatment

with

the

EndoCinch

endoscopic

technique for gastro-

oesophageal

reflux

disease

: a

randomized

, placebo-

controlled

study

. 

Scand

. J.

Gastroenterol

. 2006;41(12):1382–1389. [

PubMed

]

57. Hogan R.B., Johnston J.H., Long B.W. A double-blind,

randomized

,

sham-controlled

trial of the

gastric

bubble

for

obesity

. 

Gastrointest

.

Endosc

. 1989;35(5):381–385. [

PubMed

]

58. 

Jarrell

J.,

Mohindra

R., Ross S.

Laparoscopy

and

reported

pain

among

patients

with

endometriosis

. J. 

Obstet

.

Gynaecol

. Can. 2005;27(5):477–485. [

PubMed

]

59. 

Kallmes

D.F.,

Comstock

B.A.,

Heagerty

P.J. A 

randomized

trial of

vertebroplasty

for

osteoporotic

spinal fractures. N. 

Engl

. J. Med. 2009;361(6):569–579. [

PubMed

]

60. Gross R.E., Watts R.L., Hauser R.A.

Intrastriatal

transplantation of

microcarrier-bound

human

retinal

pigment

epithelial

cells

versus

sham

surgery

in patients

with

advanced

Parkinson's

disease

: a double-blind,

randomised

,

controlled

trial. Lancet

Neurol

. 2011;10(6):509–519. [

PubMed

]

61. 

Buchbinder

R., Osborne R.H.,

Ebeling

P.R. A 

randomized

trial of

vertebroplasty

for

painful

osteoporotic

vertebral

fractures. N. 

Engl

. J. Med. 2009;361(6):557–568. [

PubMed

]

62. Lee P.E., Kung R.C.,

Drutz

H.P.

Periurethral

autologous

fat injection as

treatment

for

female

stress

urinary

incontinence: a

randomized

double-blind

controlled

trial. J. 

Urol

. 2001;165(1):153–158. [

PubMed

]

63. Moseley J.B.,

O'Malley

K., Petersen N.J. A 

controlled

trial of

arthroscopic

surgery

for

osteoarthritis

of the

knee

. N. 

Engl

. J. Med. 2002;347(2):81–88. [

PubMed

]

64. Freitas D., Donato A., Monteiro J.G.

Controlled

trial of

liquid

monopolar

electrocoagulation

in

bleeding

peptic

ulcers

. Am. J.

Gastroenterol

. 1985;80(11):853–857. [

PubMed

]

65. MacLeod I.A., Mills P.R.,

MacKenzie

J.F.

Neodymium

yttrium aluminium

garnet

laser

photocoagulation

for major

haemorrhage

from

peptic

ulcers

and single

vessels

: a single blind

controlled

study

. Br. Med. J. Clin.

Res

. Ed. 1983;286(6362):345–348. [

PMC free article

] [

PubMed

]

66. Leon M.B.,

Kornowski

R., Downey W.E. A 

blinded

,

randomized

, placebo-

controlled

trial of

percutaneous

laser

myocardial

revascularization

to

improve

angina

symptoms

in patients

with

severe

coronary

disease

. J. Am. Coll.

Cardiol

. 2005;46(10):1812–1819. [

PubMed

]

67. Corley D.A., Katz P.,

Wo

J.M.

Improvement

of

gastroesophageal

reflux

symptoms

after

radiofrequency

energy

: a

randomized

,

sham-controlled

trial. 

Gastroenterology

. 2003;125(3):668–676. [

PubMed

]

68. 

Scolapio

J.S.,

Gostout

C.J., Schroeder K.W.

Dysphagia

without

endoscopically

evident

disease

: to dilate or not? Am. J.

Gastroenterol

. 2001;96(2):327–330. [

PubMed

]

69. 

Geliebter

A., Melton P.M., Gage D.

Gastric

balloon

to

treat

obesity

: a double-blind

study

in

nondieting

subjects

. Am. J. Clin.

Nutr

. 1990;51(4):584–588. [

PubMed

]

70. Lindor K.D., Hughes R.W., Jr.,

Ilstrup

D.M.

Intragastric

balloons

in

comparison

with

standard

therapy

for

obesity

–a

randomized

, double-blind trial. Mayo Clin. Proc. 1987;62(11):992–996. [

PubMed

]

71. 

Mathus

-Vliegen E.M.,

Tytgat

G.N.,

Veldhuyzen-Offermans

E.A.

Intragastric

balloon

in the

treatment

of super-

morbid

obesity

. Double-blind,

sham-controlled

, crossover

evaluation

of 500-milliliter

balloon

. 

Gastroenterology

. 1990;99(2):362–369. [

PubMed

]

72. 

Meshkinpour

H., Hsu D.,

Farivar

S.

Effect

of

gastric

bubble

as a

weight

reduction

device

: a

controlled

, crossover

study

. 

Gastroenterology

. 1988;95(3):589–592. [

PubMed

]

73. Maurer J.T., Sommer J.U., Hein G. Palatal implants in the

treatment

of obstructive

sleep

apnea

: a

randomised

, placebo-

controlled

single-centre trial. 

Eur

. Arch.

Otorhinolaryngol

. 2012;269(7):1851–1856.[

PubMed

]

Slide12

Tout ce qui brille n’est pas en orToutes les études ne sont pas fiablesCertaines sont susceptibles de faire penser que le traitement à un intérêt

Alors qu’il n’en a pas en réalitéProduction de résultats faussement positifs

Slide13

Résultat faussement positif - CausesEn réalité

Observé dans l’essai

7.5% vs 7.5%, HR = 1.0 0

5% vs 10%, HR = 0.50

Hasard

Biais

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ProblématiqueDe nombreux phénomènes peuvent conduire à produire des résultats apparemment en faveur de l’efficacitéen

l’absence de réelle efficacité du traitement évalué Les biais, Le hasard (fluctuations aléatoires d’échantillonage) Les approches purement exploratoires (absence d’hypothèse)

Un résultat peut être

faussement positif

Fausse preuve de l’intérêt du traitement

Et conduire à une décision erronée

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Protection contre les biais par la méthodologiePour éviter qu’une étude puisse produire des résultats faussement positifsUne méthodologie a été développée pour mettre les études à l’abri des biais

Ceci dans l’optique de la recherche de preuves au delà de « tout doute raisonnable »

Etude à l’abri des biais

Groupe contrôle

Randomisation imprévisible

Double insu

Analyse en intention de traiter

Etude NON à l’abri des biais

Le résultat ne peut pas être faussement positif dû fait d’un biais

Rien en garanti que le résultat ne soit pas faussement positif dû fait d’un biais

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Protection contre les conclusions à tort du fait du hasardDes résultats apparemment positifs peuvent provenir du simple fait du hasardSans précaution il y a un risque de conclure à tort à l’intérêt du traitement Erreur alpha

Ce risque ne peut pas être totalement supprimé Mais il peut être « contrôlé »Classiquement à moins de 5%Signification statistique sans inflation du risque alpha

Slide17

Le peer reviewing atteint-il ses objectifs ?

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Exemple Essai HOThypertension artériellerecherche de la cible tensionnelle optimale

randomisation entre 3 cibles de PAD : <=90, <=85, <=80 mmHgcritère de jugement clinique : Ev cardiovasculaires

Slide19

Interpretation

:

The HOT

Study

shows

the

benefits

of

lowering

the

diastolic

blood

pressure down to 82·6

mm

Hg

ABSTRACT

Methods

18 790 patients were randomly assigned a target diastolic blood pressure. 6264 patients were allocated to the target pressure <90 mm Hg, 6264 to <85 mm Hg, and 6262 to <

80 mm Hg

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Résultat

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Slide22

Origine de la conclusionAnalyse d'association statistique entre la valeur obtenue et le risquemise en évidence d'une valeur optimale (82.6 mmHg)

= association et non pas causalité

Slide23

Spin de conclusionTransforme un résultat négatif en conclusion positiveEnjolivement des conclusionsSurvient dans la conclusion et la discussion

Fréquents

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59% des essais négatif sur leur critère de jugement principal sont rapportés comme étant positif

En utilisant des critères secondaires

Ou en changeant le critère de jugement principal (7/23)

Slide25

Conflit d’intérêt des revues vis-à-vis des soumissions d’essais industrielsL’achat de TAP (et de droit de traduction)par les industriels pour alimenter leur communication promotionnellereprésente une source importante de profit pour les sociétés éditrices

Le buzz que fera immanquablement les industriels autours de ces publications profite à l’impact factor de la revueConflicts of interest at medical journals: the influence of industry-supported randomised trials on journal impact factors and revenue - cohort study.

Lundh A, Barbateskovic M, Hróbjartsson A, Gøtzsche PC.

PLoS Med. 2010;7(10):e1000354–e1000354.

Slide26

Origine des spins de conclusionMélanges des genresLes publications des grands essais

industrielsOnt une grande valeur

scientifique

et

sont

les

pièces

maitresses

de la decision

thérapeutique

MAIS

sont aussi des objets de communication promotionnelle

Medical Journals Are an Extension of the Marketing Arm of Pharmaceutical Companies.Smith R. PLoS Med. 2005;2(5):e138. doi:10.1371/journal.pmed.0020138.

Slide27

Faire sa propre lecture critique

Slide28

ButJuger la réalitél'intérêt cliniqueet la robustesse aux événements indésirablesd'un résultat d’essai thérapeutique dans le but de

modifier ou ne pas modifier la pratique médicale

Slide29

Finalité

Résultat démontréIl est possible d’exclure que le résultat puisse être faussement positif du fait du hasard

Résultat à même de justifier une décision :

D’utiliser le traitement

De le recommander

De l’enregistrer

Il est possible d’exclure

que le résultat puisse être faussement positif du fait d’un biais

Le résultat est cliniquement

pertinent

Résultat seulement suggéré

Un des

critères ci-dessus non vérifié

Aucune décision possible

Permet de générer de nouvelle hypothèse à tester de manière ad hoc dans de nouveaux essais

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Écarter la possibilité d’un résultat faussement positif dû au hasardTest statistiqueP<0.05Moins de 5% de risque d’avoir une telle différence si le traitement est sans effet5% = risque alpha = taux maximal accepté de faux positifSeuil de la signification statistique à 5%On accepte de recommander 5% des traitements sans effet !

(en réalité 2.5% car tests bilatéraux)Problématique : l’inflation du risque alphaLié à la multiplicité des comparaisons

Slide31

Méthodes de gestion de la multiplicité Permettre d’envisager plusieurs comparaisons pour conclure à l’intérêt du traitementSans entrainer d’inflation du risque alphaPouvoir conclure à l’intérêt du traitement à partir de

Plusieurs dosesPlusieurs critères de jugementPlusieurs analyses (AI)Plusieurs sous groupes de patientsMaintient du risque alpha global à 5% biL par

Répartition

de ce risque alpha global

Hiérarchisation

des comparaisons

À partir de l’une de ces multiples comparaisons

Slide32

La signification statistique ne se définit pas par p<0.05La signification statistiqueCe n’est pas forcément un p<0.05Mais p < seuil ajusté

Le seuil ajusté pour prendre en compte la consommation du risque alpha liée à la multiplicitéCo primary endpoint, analyse intermédiaire, hiérarchisationLa signification statistique n’est p<0.05

Que si la décision se base uniquement sur un seul p défini a priori

p nominal (à comparer à un seuil ajusté)

Mais dans tout les cas le risque consenti est < 0.05

Slide33

Slide34

Slide35

Lancet

2005; 365: 176–86

Slide36

Démarche hypothético déductive

Slide37

Démarche inductive – démarche déductiveInduction

Observation

Règle

générale

Raisonnement faillible

Théorie

Hypothèse

Expérience ad hoc

Confirmationd

e

la théorie

réfutation

Déduction

Validation prospective de l’hypothèse

Slide38

Exemple de découverte fortuite par fouille de données

http://www.tylervigen.com/spurious-correlations

Slide39

http://www.tylervigen.com/

spurious-correlations

Slide40

Slide41

Slide42

Introduction

Slide43

Slide44

Slide45

Slide46

Slide47

Slide48

AZURE NEJM 2011 10.1056/NEJMoa1105195