kinázy Matúš Hlaváč NAPowell JK Hoffman FL Ciske MD Kaufmann JT Kohrt JQuin III DJSheehan ID: 795093
Download The PPT/PDF document "Vysoko selektívny 2,4-diaminopyrimidín..." is the property of its rightful owner. Permission is granted to download and print the materials on this web site for personal, non-commercial use only, and to display it on your personal computer provided you do not modify the materials and that you retain all copyright notices contained in the materials. By downloading content from our website, you accept the terms of this agreement.
Slide1
Vysoko selektívny 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidový inhibítor Tyro3 kinázy
Matúš Hlaváč
N.A.Powell
, J.K.
Hoffman
, F.L.
Ciske
, M.D.
Kaufmann
, J.T.
Kohrt
,
J.Quin
III,
D.J.Sheehan
,
A.Delaney
,
S.M.Baxi
,
C.Catana
, P.
McConnell
,
J.Ohren
,
L.A.Perrin,J.J
Edmund,
Bioorgan
. Med.
Chem
,
2013,
23, 1046-1050
Slide2Trombóza
Dej, pri ktorom dochádza k zrážaniu (koagulácii) krvi za vzniku trombuV tepnách má za následok nedokrvnosť (ischémiu) postihnutých oblastí, v žilách môže zhoršiť odtok krvi
Rizikové faktory :
dlhodobá nečinnosť dolných končatín, obezita,
tehotenstvo, stavy po veľkých chirurgických zákrokoch
Alena
Broulíková, Interni Med., 2007, 9, 548-551http://www.kxlaser.cz/pouziti/tromboza
Slide3Clopidogrel (
Plavix) - používa sa na liečbu arteriálnej trombózy
- ireverzibilne sa viaže na krvné doštičky a zabraňuje ich zhlukovaniu
- neaktívna
forma
clopidorelu je metabolizovaná pečeňovými enzýmami za vzniku aktívneho lieku - 1/3 až 1/4 pacientov
nie je dostatočne schopná Metabolizovať metabolizovať
clopidorel Gas6
(
growth
arrest
specific
6) -
protein
patriaci do rodiny
proteínov
vit
.
K,
ktorý hrá
dôležitú úlohu v procese
trombózy
a
hemostázy
-
Inhibícia Gas6 spôsobuje disfunkciu
zrážania
krvi a
prevenciu
proti
trombóze
-
ligand
pre
tyrozín
kinázové
receptory Tyro3,
Axl
a
Mer
Slide4Tyro3: - inhibícia
špecif. protilátkami zabraňuje zhlukovaniu krvných doštičiek - výsledný efekt je porovnateľný s liečbou pomocou clopidogrelu
- nebol zaznamenaný zvýšený prietokový čas krvi (bleeding
time
)
D
ôkaz využitia Tyro3 ako spôsob liečby trombózy bez
vedlajších účinkov na prietok krvi
Dofetilide
binding
assay
: určuje aktivitu lieku k
hERG
Slide5Slide61
2
3
4
5
6
Aktivita
Slide72
Slide8Selektivita
Ala571 vrecko hrá dôležitú úlohu v
selektivite inhibítora
Skrátenie 2-pyrimidínového
vedlajšieho
reťazca a
konformačné
zmeny by mali zlepšiť zaplnenie Ala571 vrecka a tým zlepšiť selektivitu.
Slide9R X
Sky IC50
(µM) HLM t1/2
(min)
29 2-OCH3 CH2 0.400 14
30 2-OCH2CH3 CH
2 0.215 6 31 2,5-Cl2 CH2 0.355 632 2,5-Cl2 O 0.07 2
Slide10Skrátený
vedlajší reťazec vypĺňa Ala571 vrecko a zlúčeniny 29 a
31 preukazujúvýbornú selektivitu k Tyro3 voči ostatným kinázam
Slide11Záver
- Bolo objavených niekoľko Tyro3 inhibítorov s 2,4-diaminopyrimidín-5-karboxyamidovým skeletom
Zlúčeniny s 2-fenyletylamino
vedlajším
reťazcom preukazovali vysokú inhibíciu Tyro3
ale slabú
selektivitu
Zlúčeniny s 2-benzylamino
vedlajším reťazcom s orto- alebo meta- substituentami preukázali dobrú aktivitu, vynikájúcu selektivitu a slabú HML stabilitu
- Zlepšenie HML stability bude predmetom skúmania v najbližšej dobe
Slide12Slide13Slide14Slide15Ďakujem za pozornosť