Tenth International Symposium HEART FAILURE amp Co CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING ON FEMALE DISEASES Milano 9 10 aprile 2010 GenderSpecific Pharmacology ID: 759399
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Slide1
E. CERBAIUniversità degli Studi di Firenze
Tenth International Symposium
HEART FAILURE & Co.CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING ON FEMALE DISEASESMilano9 - 10 aprile 2010
Gender-Specific
Pharmacology
:
Implications for Heart Failure Therapies
Farmacologia di genere: le implicazioni per il trattamento dell’insufficienza cardiaca
Slide2AHA report; (United States: 2006). Source: NCHS and NHLBI.
Malattie
CV e
altre cause di morte nelle donne
Slide3Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
Aspetti
cliniciMeccanismi molecolari Implicazioni farmacologiche
Slide4Differenze
di genere nella presentazione clinica di malattie CV
Sintomi e caratteristicheDifferenze F vs MSintomi di infarto miocardico e angina“Angina tipica” meno frequente nelle donne; + spesso nausea, vomitoSensibilità e specificità di ECG sotto sforzoMinore nelle donne Mortalità post-AMIMaggiore nelle donneComplicazioni (sanguinamento PCA, trombolisi)Maggiore nelle donneComplicanze post-CABGMaggiore nelle donneCardiomiopatieF<M (HCM); cardiopatia da stress (Tako-tsubo) più frequente nella donnaCardiopatia e/o coronaropatia diabetica Maggior rischio nelle donneIpertrofia ventricolare sinistraPiù tardiva ma con rischi maggiori nella donnaFunzione ventricolare nella HFMinore disfunzione sistolica, maggiore diastolica nelle donneECG e aritmieQT più lungo, maggiore incidenza di LQTS, TdP e tachicardia nelle donne
Modificato da
Regitz-Zagrosek
V., Nature
Rev
Drug
Discov
2006
Slide5Nelle donne la funzione sistolica è meglio preservata (da qui la prevalenza relativamente maggiore di insufficienza diastolica).Questa differenza potrebbe essere attribuita a una maggiore protezione nella donna nei confronti di quei meccanismi molecolari e cellulari che portano ad apoptosi, ipertrofia e fibrosi, e quindi a scompenso.
Differenze
di genere nella eziopatogenesi di HF
Slide6Diagnosi
e presentazione clinica di HF: differenze di genere
Possono portare a una sottovalutazione della malattia e/o terapia inadeguataPossono comportare rischi diversi (ad esempio di aritmie per interazioni farmacologiche)
Slide7Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
Aspetti
cliniciMeccanismi molecolari Implicazioni farmacologiche
Slide8Differenze
di genere e HF: cosa ci insegnano i modelli sperimentali di malattie CV?
ModelloInterventoFenotipoF vs MRatto SDBanding aorta (TAC)LVHF<MRatto SDLegatura coronarica (acuto)Infarto miocardico, dimensioneF <MRatto SDLegatura coronarica (cronico)Rimodellamento post-infartoMeglio in FSHRNessun trattamento o AngIIIpertensioneF<MSHRACE-I o ARBRegressione di LVHF<MRatto STZDiabete tipo 1Disfunzione ventricolareRimodellamento elettrofisiologicoF<MTopo KOERβ -/- + TACLVHRimodellamentoAumentata nelle F -/-Uguale nei MTopo KOERα -/- + infartoDanno da ischemia/riperf.Aumentato nei M -/-
Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Slide9Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP, connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e recettori beta adrenergici• Modulazione del RAAS e dell’endotelina
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Slide10Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP, connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e recettori beta adrenergici
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Slide11Vie
di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti
Furukawa T, Kurokawa J. Pharmacol Ther. 2007 Jul;115(1):106-15.
Slide12Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS (endothelial NO synthase) senza modificarne l’espressione. Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni (caveolae)I recettori ER legati all’ormone attivano la tirosin kinasi non-recettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo l’attivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso l’attivazione di proteine G.NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: estrogeni e NO
Slide13Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP, connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e recettori beta adrenergici
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Slide14La
protezione CV nelle donne in pre-menopausa sembra associata all’inibizione del RAAS da parte degli estrogeni. Gli estrogeni endogeni (non quelli esogeni) inibiscono la sintesi di angiotensinogeno nel fegato e l’espressione dei recettori AT1 nel miocardio, mentre l’espressione di AT2 sembra aumentata nel cuore e nel rene.Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera diversa e possono indurre, anziché inibire, la sintesi epatica di angiotensinogeno.
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: Ang-II e RAAS
Ang
-II nei cardiomiociti di ratti STZ
Male
Female
Shimoni
et al., Am J
Physiol
287: H311-H319, 2004;
Slide15Il trasportatore delle catecolamine (NorEpinephrine Transporter o NET) è meno attivo nel genere femminile.La sovrastimolazione adrenergica è stata associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC) che ha una netta prevalenza nel genere femminile.La diminuzione degli estrogeni nella menopausa potrebbe quindi predisporre, tra l’altro, a TTC. Tra le varie azioni di NO, c’è anche un effetto antiadrenergico (mediato soprattutto dalla nNOS miocitaria) che limita gli effetti della beta-stimolazione.
Meccanismi
molecolari
delle differenze di genere: catecolamine
Slide16Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP, connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e recettori beta adrenergici
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Slide17Excitation-contraction coupling e NO
Nediani , Borchi, Raimondi & Cerbai , ARS 2010
depolarization
CICR
Calstabin2
RyR2
Efflux
SERCA2
PLN
NCX
T-tubule
Contraction
Relaxation
I
CaL
SR Ca
2+
store
*
*
*
*
*
ATPase
Ca
Na
*
Ca
2+
reuptake
Ca
2+
release
Ca
*NO
Slide18L’elettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi. Le donne hanno : una frequenza cardiaca a riposo più alta maggiore heart-rate variability QTc più lungo prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze maggiore suscettibilità a TdP
Differenze
di genere nella patogenesi della HF: meccanismi elettrofisiologici
Slide19Potenziale
d’azione
ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni
= 17-β estradiol= testosterone
=
Slide20Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
Aspetti
cliniciMeccanismi molecolari Implicazioni farmacologiche
Slide21Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Digossina ACE-I Beta-bloccanti Aspirin Diuretici Statine Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Slide22Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Digossina
La
terapia con digossina è associata ad un aumentato rischio nella donna – ma non nell’uomo – con HF o disfunzione ventricolare. La maggiore suscettibilità può essere dovuta a differenze farmacocinetiche ( conc. plasmatica di farmaco libero, binding muscolo scheletrico)
Rathore et al., N Engl J Med. 2002;347(18):1403
Slide23Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Digossina ACE-I Beta-bloccanti Aspirin Diuretici Statine Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Slide24Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
ACE-I
Wing et al., N Engl J Med. 2003;348:583
Slide25Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Digossina ACE-I Beta-bloccantiDiuretici Aspirin Statine Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Slide26Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Beta-bloccanti
I risultati dei grandi trial clinici (MERIT, CIBIS II, COPERNICUS) hanno portato a risultati inconcludenti nelle donne perché poco rappresentate nella coorte dei pazienti.Differenze di genere nella farmacocinetica possono esporre a concentrazioni plasmatiche più elevate.
Luzier et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66:594
Donne
Uomini
S-metoprololo
R
-metoprololo
Slide27Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Digossina ACE-I Beta-bloccantiDiuretici Aspirin Statine Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Slide28Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Diuretici
I diuretici sono in generale più usati nelle donne, anche se possono dare eventi avversi più frequenti. Ad esempio, iponatremia e ipopotassemia sono più probabili nelle donne, e associate a effetti collaterali più gravi (LQTS e aritmie).
Toner et al., Br J Clin Pharmacol 1984;18:449–52
Donne
Uomini
Slide29Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
Digossina ACE-I Beta-bloccantiDiuretici Aspirin Statine Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Slide30Mutazioni a carico di canali ionici causano la LQT syndrome. LQT1 e LQT2 sono dovute a mutazioni dei canali di potassio IKs e IKr, rispettivamente; LQT3 del canale del sodio. LQT1 e LQT2 sono più gravi.
Farmacoterapia
della HF: LQT e rischio aritmogeno
Slide31Genotipo/FrequenzaTrasmissioneCromosoma-GeneProteina-subunitàMeccanismoLQT1 +++LQT4 -Autosomica dominante 11-KVLQT1 (KCNQ1)21-minK (KCNE1)IKs –IKs -Diminuita corrente di KLQT2 ++LQT6 -7-HERG (KCNH2)21-MiRP1 (KCNE2)IKr -IKr -Diminuita corrente di KLQT3 +3-SNC5AINa -Aumentata corrente di NaLQT5 +/-LQT7 -4-ANKB17-KCNJ2Ankyrin-βIK1-Diminuita corrente di KJLN1 +JLN2 Autosomica recessiva11-KvLQT121-minKIKs -IKs -Diminuita corrente di KAcquired (drug-induced)HERGIKrDiminuita corrente di K
Farmacoterapia
della
HF: LQT e
rischio
aritmogeno
Slide32Na
+
Na
+
K
+
K
+
LQT
Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno
Slide33Zareba
et al., JACC 2003; 42:103-109
Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age ≤ 15 years by gender and genotype
I
pazienti
LQT1 e LQT2
hanno
maggior
rischio
di
eventi
.
Nell’infanzia
,
il
rischio
di
eventi
cardiaci
è
maggiore
nei
maschi
LQT1
rispetto
alle
femmine
LQT1, simile per
pazienti
LQT2 e LQT3.
Slide34Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109
Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age 16 to 40 years by gender and genotype, conditional on no cardiac event before age 16
Negli
adulti
, le
donne
LQT1 e LQT2
hanno
maggior
rischio
di
eventi
cardiaci
degli
uomini
,
nei
quali
il
testosterone
contribuisce
ad
accorciare
QT. Non
esistono
differenze
di
genere
per LQT3.
Slide35Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi
Differenze farmacocinetiche: le donne hanno
minor peso
corporeo
e
rapporto
muscolo
/
grasso
minore
attività
di
alcuni
citocromi
P450 (CYP1A,
CYP2E1
)
minor
attività
della
glicoproteina
P
minore
attività
degli
enzimi
di
fase
2
glucurono
- e
solfo-trasferasi
maggiore
attività
di
CYP2D6 e
CYP3A
(
incerto
)
Slide36Differenze
di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi
Differenze
farmacocinetiche
Differenze farmacodinamiche
Slide37Potenziale
d’azione
ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni
= 17-β estradiol= testosterone= HFFarmaci (ad es., sotalolo)Diuretici (ipokalemia)
=
Slide38Congenita
Mutazioni, polimorfismi,
differenze di genere
Farmaci,
cardiomiopatie
,
squilibri ionici
Acquisita
Fattori
congeniti
,
alterazioni
acquisite
e
farmaci
cooperano
al
rischio
aritmogeno
nell’insufficienza
cardiaca
Slide39Genere femminile
HF: ridotta riserva di
ripolarizzazione
Effetto del farmaco su HERG
Prolungamento del QT
Fattori
congeniti
,
alterazioni
acquisite
e
farmaci
cooperano
al
rischio
aritmogeno
nell’insufficienza
cardiaca
Slide40Farmaci che prolungano QTAntiaritmici di Classe I e III (amiodarone, sotalolo, chinidina, procainamide, etc.)Fenotiazine (haloperidolo, clorpromazina, ..)Antidepressivi Triciclici (imipramina, nortriptilina, ..)Antiistaminici Non-sedativi (terfenadina, astemizolo)Macrolidi (eritromicina, azithomicina,..)Procinetici (cisapride) StimolantiAgonisti AdrenergiciMetilxantineAnti-asmaticiDroghe d’abuso (cocaina, ecc.)
Blocco di HERG
Fattori
congeniti
,
alterazioni
acquisite
e
farmaci
cooperano
al
rischio
aritmogeno
nell’insufficienza
cardiaca
Slide41Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
È
necessario un approccio integrato fisiopatologico cellulare e molecolare farmacologicoclinico per comprendere l’entità e la rilevanza delle differenze di genere nell’ottimizzazione e personalizzazione della terapia per l’insufficienza cardiaca.
Slide42Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
Grazie!
Slide43* CAD, HF, stroke, hypertension; AHA report 2010; Source: NCHS and NHLBI.
Differenze
di genere nella incidenza di malattie cardiovascolari*
Slide44Vie
di
segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti
Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Slide45Drug-Induced QT Prolongation in Women
During the Menstrual Cycle
Mean Change in
QTc
Interval
AUC - First hour after ibutilide infusion
Baseline QTc interval
Rodriguez
et
al., JAMA 2001; 285:1322
Slide46Differenze
di genere nella eziopatogenesi della HF
Malattia CVDifferenze M vs FNoteInfarto miocardicoEtà di comparsaFattori di rischio15 anni + tardi nelle donneDiabete e ipertensione F>MIpertensioneEtà di comparsaPrevalenza aumenta bruscamente in menopausaInsufficienza cardiacaMortalitàPeso de fattori di rischioF < MDiabete e ipertensione F>MMorte improvvisaPrevalenzaM>F
Modificato da
Regitz-Zagrosek
V., Nature
Rev
Drug
Discov
2006
Slide47(AHA, NHANES: 2003-2006).
Differenze
di genere nella prevalenza di HF
Slide48AHA report: FHS 1980-2003 HF based on physician review of medical records and strict diagnostic criteria.
Differenze
di genere nella incidenza di HF
Slide49Witt et al., J Mol Med (2008) 86:1013–1024
Differenze
di
genere
nella
patogenesi
della
HF
Slide50Potenziale
d’azione
ventricolare in cardiomiociti da pazienti con HF sottoposti a trapianto cardiaco
Verherk et al., Int Heart J 2005
Slide51Brain
natriuretic peptide (BNP) è un marker importante per l’insufficienza cardiaca sistolica e diastolica.Tuttavia, è necessario tener conto delle differenze di genere nell’interpretazione dei livelli di BNP, che sono normalmente più alti nelle donne, ma aumentano meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP.
Differenze
di genere nei fattori prognostici e biomarkers: BNP
(Maisel et al., Am Heart J 2004;147:1078–84.)