Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze - PowerPoint Presentation

1. Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze Prof. Dr. J. Verguts

2. Indeling BasisbegrippenEndocrinologieSelectieve Progesteron Receptor ModulatorPCOSOrale contraceptieAdolescentenMenopauze

3. Basisbegrippen

4. Neurohypofyse-ADH-Oxytocine

5. Sectie van de hypofysaire steel veroorzaakt een daling van… GonadotropinesProlactineArginine vasopressine (=ADH)OxytocineDopamine

6. antwoordGonadotropinesNeurohypofyse

7. basisbegrippen

8. Ter hoogte van het ovarium: de folliculogenese

9. Op welke leeftijd bezit een vrouw het maximaal aantal oögonia embryonale leeftijd van 6 wekenembryonale leeftijd van 20 wekende geboorte Puberteit21 jaar

10. antwoordembryonale leeftijd van 20 weken

11. De folliculogeneseDe primordiale follikelEen rustfase: bij geboorte ca 2 miljoenDe oocyt omgeven door spoelvormige granulosacellen

12. De vroege, gonadotrofine- onafhanklijke folliculogenese

13. Tonische en FSH geregelde groeifase

14. De FSH afhankelijke ontwikkeling: de drempeltheorie

15. De hypothalamus : LHRH (GnRH)Aangemaakt in bepaalde kernen van de hypothalamus, en bereikt via portale venen de hypophyseIs een decapeptide (10 aminozuren)Pulsatiele secretie (60-240 min)GnRH korte halfwaardetijd 2-4minPulsgewijze stimulering van de GnRH receptoren op de gonadotrope cellen van de hypophyse leidt tot synthese en afgifte van FSH en LH door de hypophyse

16. De hypothalamusDe hypothalamus kan de hypophysefunktie op 2 manieren beinvloeden:Wijziging GnRH pulsfrequentieWijziging van de hoeveelheid afgegeven GnRH (amplitude)17 beta E2 doet amplitude stijgen (LH piek)Progesteron doet frequentie en amplitude dalenContinue toediening van GnRH (of GnRH agonist) geeft downregulatie hypophyse met verminderde gonadotrofine afgifte - dit na initiële flare-up Ontstaat door clustering en internalisering van de GnRH transmembraanreceptorendoor competitieve blokkade kan een GnRH antagonist eveneens de afgifte van gonadotrofines remmen (zonder voorafgaande stimulatie)

17. De hypothalamus

18. Welke uitspraak over GnRH is correct ?zijn secretie wordt gestimuleerd door dopamineStimuleert enkel de secretie van LHIs een octapeptideWordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

19. antwoordWordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

20. De hypofyse : FSH en LHglycoproteinen , alpha en beta subunitα-subunit is identiek voor FSH, LH, HCG, TSHß-keten is hormoonspecifiekProductie geschiedt in de adenohypophyseFSH en LH voor uitwendige toediening: HMG : afkomstig van urine van postmenopausale vrouwenPuregon-Gonal-F: recombinante vormenHCG lijkt qua structuur en werking op LHHCG nl geproduceerd door trofoblastcellen vd placentaBindt ook op de LH-recept. waardoor corpus luteum blijft bestaan vroeg in de zwangerschapToediening exogeen HCG (Pregnyl < urine zwangere vrouwen): imitatatie LH-werking inductie ovulatie

21. In welke toestand is de FSH secretie dominant ten opzichte van die van LH ovulatieorale anticonceptieluteale faseanorexia nervosaPCO-syndroom

22. antwoordd. anorexia nervosa

23. De hypofyse-10+100Cyclusdagen tov de midcyclische LH piek (dag 0)

24. Welke is de fysiologische functie van de midcyclische LH-piek a. luteïnizatie van de granulosacellenstijging lichaamstemperatuurextrusie van het tweede poollichaampjestimulatie van de OMI (oocyte maturation inhibitor)e. bevordering cervicale mucussecretie

25. antwoorda. luteïnizatie van de granulosacellen

26. De hormonen van de ovaria

27. Welke sequentie in de steroidogenese is correct ?Cholesterol – oestradiol – testosteron – pregnenolonCholesterol – androsteendion – testosteron – pregnenolonCholesterol – pregnenolon – oestron – androsteendionCholesterol – pregnenolon – progesteron - oestradiol Cholesterol – pregnenolon – androsteendion - oestron

28. CholesterolPregnenolonAndrosteendionOestron

29. OestrogenenAfkomstig vnl van de granulosacel van de graafse follikel Vnl 17- beta estradiolNegatieve feed-back op FSH (sluiten window)Locale versterking (meer FSH receptoren) =autocriene regulatie= basis voor selectiePositieve feed-back op hypothalamus (LH piek)Kan ook gevormd worden door vetcellen (perifere conversie van androgen: aromatisatie)

30. ProgesteronGeproduceerd voornamelijk in corpus luteum door de geluteïniseerde granulosacellenIntrinsieke levensduur geel lichaam is 14 dagenNeg feed-back op hypothalamus

31. InhibineWordt gesynthetiseerd door de granulosacellenRemt selectief de hypophysaire afgifte van FSHInhibine B < kleine follikels tijdens vroege follliculaire faseReden van dalende FSH spiegels vroeg folliculairInhibine A <dominante follikel en corpus luteum

32. Inhibine BProductie in anthrale en pre-ovulatoire follikel (secretie in anthrale vocht)Geeft negatieve feedback op FSHToename productie androgenen door thecacellen

33. Labowaarden inhibine Bmeisjes o-6 <8-72.7 6-18 (Tanner) I <20-100 II <20-240 III 28-227 IV <20-205 V <20-177 vrouwen normale cyclus 5-200 gestimuleerde cyclus <3000 post-menopauze <5Granulosaceltumoren 2560 (24-269000)Mucineuze epitheliale tumoren 160 (14-1770)

34. SAMENVATTING de cyclusLuteaal wordt de hypothalamus en hypophyse geremd door hoge progesteronconcentratieTijdens luteofol overgang valt die remming weg, pulsfrequentie herneemt en FSH wordt gemaaktFSH stijgt boven de drempel; hierdoor recrutering van tertiaire follikelsEstradiol (en inhibine) geven neg feed back op FSH afgifte mid en laat folliculairHierdoor selectie van de dominante follikelDe hoge E2 conc wijzigt de pulsamplitude van de hypothalamus. Dit is het signaal voor de LH piek thv de hypophyse.

35.

36. Androgenen bij de vrouwVoornaamste androgenen: DHEA-S, DHEA, androstenedione, testosterone en DHT (laagste conc).DHEA-S, DHEA en A zijn pro-hormonen voor T en DHTDHEA-S : enkel productie in de bijnier (3.5 tot 20 mg per dag). Bloed: 1 tot 4 µg/mL DHEA : 50% in bijnier, 50% in ovarium (20 percent) en perifere conversie uit DHEA-S (30%), 6 tot 8 mg per dag. Bloed: 1-10 ng/mLTestosterone: uit bijnier (25%) , ovarium (25%) en perifere conversie uit A (50%)bloed: 0.2 - 0.7 ng/mL99 % gebonden aan SHBG: verandering in [SHBG] geeft verandering in vrij T (bvb OAC,…)DHT is een peripheer product van T conversie

37. Androgenen bij de vrouw

38. Het voornaamste androgeen dat gevormd wordt in de ovaria is …TestosteronAndrosteendion17-hydroxy-progesteronDehydro-epiandrosteron (DHEA)Dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEA-S)

39. antwoordTestosteron

40. Origin of circulating androgensTestosterone Androstendione DHA DHAS25%25%99%90%50%50%50%10%OVARYADRENAL CORTEX

41. Orale contraceptiva onderdrukken hyperandrogenisme onder andere door één van volgende mechanismen suppressie van insulinesecretiesuppressie van LH-secretiesuppressie van ACTH-secretieblokkering van binding t.h.v. de androgeenreceptorstimulatie van de aromatase activiteit

42. antwoordb. suppressie van LH-secretie

43. Eva SimoensGSO gynaecologie-verloskundeUZ GasthuisbergPolycystisch ovarieel syndroomPCOS

44. DefinitieStein and LeventhalAssociatie tussen amenorree en polycystische ovaria (+/- hirsutisme en obesitas)PCOS = spectrumCutane hyperandrogenismeOnregelmatige menstruatiesPolycystische ovariaObesitas en insuline resistentieDiagnose = uitdagingMeest frequente oorzaak van infertiliteit

45. Fysiologie Postpubertaire vrouw: Ovaria Bijniercortex Perifere weefsels(theca en stromacellen)LH, insuline + ACTH + Productie Androgenen Testosteron Androsteendion DHEA / DHEAS

46. PathofysiologiePCOS = endocriene stoornis met overproductie van androgenenFollikelontwikkeling is gestoordGeen maturatie follikels -> atretisch en randstandig Chronisch anovulatie FSH, LH, oestradiol in steady state

47. PathofysiologieMacroscopisch:Vergrote ovariaDik wit kapselTalrijke randstandige follikelsOvervloedig ovarieel stroma

48. PathogeneseInsulineresistentie -> hyperinsulinemieVerhoogde LH concentratieZowel frequentie als amplitude LH-pulsenVerhoogde gevoeligheid voor GnRHThecacellen en stromacellenReceptoren voor insuline en LH Verhoogde androgeenproductie in ovariaGenetische studies‘PCOS gen’?

49. Steady stateNuchtere insuline dikwijls gestoordLH hoog-normaal of verhoogdFSH normaalOestrogenen: nl, hoognl of verhoogdAromatisatie androgenen in perifere weefselsEndometrium is proliferatiefAnovulatoire bloedingenVerhoogd risico endometriumCASHBG: laag normaal tot duidelijk verlaagdTgv insulineresistentie en hyperinsulinemieBindt Testosteron en OestradiolRatio LH/FSH verhoogd (>2)

50. KliniekChronische anovulatie -> onregelmatige cycliHuid en haarSeborree, acne, vette haren, hirsutisme(Ferriman-Gallway)alopecia androgenetica

51. KliniekToename seksuele driveOvergewicht/obesitas (androïd)Buikomtrek >88cm↑ buik-heupomtrek ratio >0.85 Abdominale vetopstapelingPolycystische ovaria

52. KliniekManifestaties InsulineresistentieAcanthosis nigricansMetabool syndroomType II diabetes, hypertensie, dyslipidemie, ischemisch hartlijden en cardiovasculaire mortaliteit

53. KliniekVerhoogde kans miskraam (20-40%)Etiologie: onbekend↑ LH↑ Testosterone/androstenedione concentratiesInsulineresistentieGestoorde hormonenbalans?Premature of vertraagde ovulatieSlechte receptiviteit van endometriumVerstoorde synthese/productie/activiteit PGOvariële groeifactoren/cytokinesHerhaald miskraam: ↑ prevalentie insulineresistentie??Studie met Metformine?

54. Diagnostische criteria

55. DiagnoseGoede anamnese en KOProgestageentest: positiefLabo: folliculaire fase (dag 3-5) InsulineLHFSHTestosteroneAndrosteendion(Oestradiol/oestron)SHBGDifferentieel diagnose:17-OH-Progesteron (Congenitale bijnierschorshyperplasie)Cortisol (Cushing)Prolactine (Hyperprolatinemie)TSHGroeihormoon, IGF-1 (Acromegalie)Transvaginale echografie

56. BehandelingGeen zwangerschapswensOAC30-35µg EENiet androgeen progestogeen (Marvelon)Anti androgeen progestogeen (Yasmin, Diane)Contra-indicatie voor OestrogenenProgestogeen cyclisch (Duphaston dag 15-25)Hirsutisme/acné: geduld!Onvoldoende resultaat: Spironolactone 50-100mg 2x/dagMetabool syndroomDieetToename fysieke activiteitZwangerschapswensDieet(Metformine?)Ovulatie-inductie met Clomid + echografische follow upOvariële stimulatie met Gonadotrofines

57. BehandelingLaparoscopische kapseldrillingOvarieel stroma vernietigenCAVE! Littekenweefsel, adhesies

58. Eén van de volgende abnormale laboratorium-uitslagen is niet typisch voor het PCO-syndroom sex hormone binding globulin 0,9 µg/dL (normaal 1,2-3,0)androsteendion 245 ng/dL (normaal 100-200)HDL-cholesterol 35 mg/dL (normaal 40)luteiniserend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

59. antwoorde. follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

60. Selectieve Progesteron Receptor modulator: SPRM

61. Progesterone Receptor

62. Progesterone receptor ligands can possess activity ranging from pure antagonist activity through mixed antagonist/agonist activity to pure agonist activitySPRMs are progesterone receptor ligands with mixed antagonist/agonist activitySelective progesterone receptor modulators (SPRMs)Progesterone antagonistProgesterone antagonist/agonistOCH3NCH3H3CCOHCCH3RU-486 (Mifepristone)OHHHNOCH3HOCH2OCH3J-867 (Asoprisnil)ONCH3H3COCH3OCCH3OUlipristal acetate (Esmya®)OOOMeNOAcCH3H3CTelapristone acetate NOOHOHZK98299 (Onapristone)SPRMs

63. SPRMs CLASS EFFECT AND DIFFERENCESSPRMs that entered phase II clinical developmentAll SPRMs have effects on the reproductive system, regardless of their position on the antagonist–agonist spectrumThe differences between SPRMs lie mainly with their tissue specific side effectsEndometrial effectsMetabolism of SPRMs (elevation of liver enzymes) Binding to other steroid receptors, e.g. glucocorticoid receptorsSPRM, selective progesterone receptor modulator

64. Prevalentie van myomenCumulatieve incidentieCumulative incidenceof fibroids1.00.80.60.40.20.036384042444648Leeftijd (jaren)BlackWhitePrevalence of clinicallyrelevant fibroids0.80.60.40.20.036384042444648BlackWhiteLeeftijd (jaren)Prevalentie van klinisch relevante myomenDay Baird et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100–107

65. RisicofactorenToegenomen risicoGenetisch (familiale VG)Ras (Negroïden)Late menarcheLate reproductieve lftnullipariteitHypertensie / CV risicoObesitasTamoxifenRood vleesVerminderd risicoSport / bewegingMenopauzeMultipariteitRokenC.L.Walker et al, Science, 05/2005Chiaffarino F et al Diet and uterine myomas. Obstet Gynecol. 1999 Sep;94(3):395-8.Wise LA et al Risk of uterine leiomyomata in relation to tobacco, alcohol and caffeine consumption in the Black Women's Health Study. Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1746-54.

66. Parallel aan reproductieve hormonen:Niet voor de puberteitSymptomatisch in 3e en 4e decade (piek perimenopauzaal)77-80% van alle hysterectomie specimens25% van de Caucasische vrouwen heeft symptomen…EpidemiologieC.L.Walker et al, Science, 05/2005UpToDate, 2012: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and natural history of uterine leiomyomas

67. ClassificatieMunro MG et al. for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age Int J Gyn Obst 113 (2011) 3–13

68. BehandelingDoelstelling van de therapie:Vermindering van grootteVermindering van bloedingenVerwijderen van fibromen / uterusKeuze van behandeling afhankelijk van:Ernst van de symptomenEigenschappen van het myoomLeeftijdWens om uterus / fertiliteit te sparen

69. Plaats van UlipristalHypermenorree, menorragie met anemie: trachten ingreep uit te stellen:Gonadotropine Releasing Hormone (GnRH agonist)selectieve progesteron receptor modulator: Ulipristal

70. SPRM is agonist / antagonist AFHANKELIJK van type weefselSPRMsBasaltranscriptionapparatusTranscriptionactivation(progesterone agonism)No transcriptionactivation (progesterone antagonism)PRPRPRPRCo-activatorsCo-repressors Progesterone response elementChabbert-Buffet N, et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307 Madauss KP, et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–81 Spitz IM. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–90PR, progesterone receptor; SPRM, selective progesterone receptor modulatorAPOPTOSE in myoom

71. GnRH-agonistReductionin oestradioland progesteronesecretion by ovarieswithin one monthContinuousadministrationof GnRH-AgonistInitial flare-up(increase)in gonadotrophinreleaseFlare-up is followedby GnRH receptordown-regulationand desensitisationDown-regulationcausesa hypogonadotrophicstate

72. SPRM effect on the pituitarySPRM: Selectively blocks progesterone activityReduces LH and FSH secretion while maintaining mid follicular estrogen levelsHypothalamusPituitaryEndometrialanduterine tissue SPRM: Selective Progesterone Receptor Modulator

73. Esmya® only has a partial suppressing effect on the FSH levels, hence follicular development is not completely abolished. As a consequence, oestradiol levels generally remain in the mid-follicular levels There are still sufficient levels of FSH driving some follicular development and producing some oestradiol. SPRM effect on the pituitaryChabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Hum. Reprod. Update. 2011(3):293-307.Chabbert-Buffet N et al.J Clin. Endocrinol Metab. 2007 Sep; 92(9):3582-9.

74. ULIPRISTAL ACETATE (UPA) MODULATES PROGESTERONE EFFECT PRIMARILY BY TARGETING FIBROIDS, ENDOMETRIUM AND THE PITUITARYPendunculatedsummucosalfibroid?UPA MODE OF ACTIONUPA exerts direct action on fibroids, reducing their size.UPA acts on the pituitary inducing amenorrhea.UPA exerts a direct effect on the endometrium and stops uterine bleeding.Intramural fibroid

75. UPA as SPRMPrevents LH surges and ovulationInduces amenorrhoeaDirect anti-proliferative and apoptotic effect on fibroidsNo estrogenic or androgenic effects

76. Ulipristal in klinische trialsPGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine LeiomyomataPEARL I (n=237): menoraghie + anemie3 maanden UPA 5mg – 10mg – placeboPEARL II (n=301):menoraghie3 maanden UPA 5mg – 10mg – GnRH (leuproreline 3,75mg/4 weken)

77. PEARL – I : controle van bloeding0204060801000102030405060708090100Time (days)Patients (%)7 daysUPA 10 mgUPA 5 mgPlaceboPBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−20

78. PEARL I: Effect op volume (centrale MRI lezing)totale volumeverschil MediaanAfnamePlacebo3.0%UPA 5 mg-21.22%∆ -22.61%UPA 10 mg-12.31%∆ -18.19%Resultaten op basis van ALLE fibromen gemeten met MRI*p<0.006*p=0.002Median percentage change from screening to Week 13PlaceboUPA 5mgUPA 10mgDonnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−420 (PEARL I)

79. GnRHa, gonadotrophin-releasing hormone agonist; PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate PEARL – II: controle van bloeding02040608010001020405060708090100Time (days)Patients (%)UPA 5 mgUPA 10 mgLupron 3.75 mg7 days30 daysUPA normaliseerde bloeding sneller dan GnRHa (7 vs 30 dagen)Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−3230

80. Reductie 3 grootste myomen na einde van R/Change from EOT (Wk 13) to 6-mo follow up for UPA 5 mg and UPA 10 mg vs Lupron: p<0.05 EOTEOTMedian change from screening (%)EOT-45.5-50.0-44.8-55.7-16.5-43.3-62.5-56.7-54.83m6m3m6m3m6mLuprerlineUPA 5 mgUPA 10 mg~50% v.d. vrouwen uit PEARL IIDonnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32 (PEARL II)Reductie gaat verloren

81. PRM en het endometrium: PAECPRM associated endometrial changes in 60% (EB bij 476 ptn uit PEARL I en II)glandulaire cystische dilatatie (45%)zeldzame mitosen (35%)apoptose (40%) vrij inactief glandulair epitheelveranderingen verdwijnen <6 maandPAEC: glandular cyst dilatationPAEC: low mitotic activityImages provided by Dr Alistair Williams, Edinburgh University Medical School

82. Ulipristal: veiligheid / nevenwerkingenAdverse EventUPA 5 mg (N=97)UPA 10 mg (N=103)Lupron 3.75 mg (N=101)Patients with ≥1 AE55.7%50.5%70.3%Moderate or Severe Hot Flushes*11.3%9.7%41.6%Headache15.5% 5.8% 7.9%Nausea 3.1% 3.9% 4.0%Abdominal pain 0.0% 2.9% 4.0%Acne 0.0% 4.9% 3.0%Hyperhidrosis 0.0% 0.0% 3.0%Fatigue 4.1% 3.9% 3.0%Insomnia 2.1% 1.9% 5.0%Vertigo 4.1% 2.9% 1.0%Hypercholesterolaemia 3.1% 0.0% 1.0%Breast pain / tenderness 3.1% 1.0% 2.0%* p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron* p < 0.001 UPA 10 mg v LupronDonnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

83. Enkele gevallen

84. Case 1: Physical ExamThin young woman (10% below IBW)Normal genitaliaNo galactorrheaTanner stage 4Laboratory valuesUrine and serum B-HCG negativeProlactin, FSH, TSH all normal

85. Case 1: Further history Patient’s parents concerned about her eating habits (very low fat intake and restricting calories)

86. Diagnosis: Hypothalamic AmenorrheaEtiology is most likely inadequate caloric and fat intake.Patient should be referred for evaluation for an eating disorder.Chances of normal menstruation are very good if patient takes in adequate calories.

87. Case 2: 24 yo woman with secondary amenorrheaMenarche at age 12Periods have always been irregularNow c/o amenorrhea x 10 monthsOverweightWants to get pregnant

88. Case 2: Laboratory findingsUrine B-HCG negativeTSH, FSH and Prolactin wnlTestosterone 180 ng/dL

89. Case 2: Physical ExamObese femaleAcneNormal genitaliaMild hirsutism

90. U/S findings in PCOS

91. Case 3: 29 yo woman with 18-month h/o amenorrheaNormal developmentNo family history of amenorrheaDoes not exercise excessively or restrict dietDenies galactorrheaHas had abortion with subsequent curettage

92. Case 3: Physical ExamNormal young womanNormal examNo galactorrhea

93. Case 3: Laboratory findingsUrine B-HCG negativeProlactin wnlTSH, FSH, LH all wnl

94. Case 3: Further work-upFails Provera challengeFails 1-month trial of estrogen + progesteronePelvic U/S shows no uterine stripeHysteroscope : Asherman’s Syndrome

95. CONTRACEPTIE

96. AdolescentenMenarche is coming soonerMedian: 12.3 y (mean:12.8y)Earlier menarche comes withadipositas » DM2Sexual activityEarly cycles are anovulatory / irregularOvulation may occur (up to 15% in the first months)Morris DH, Paediatr Perinat Epidem 2011He C, Am J Epidem 2009Belsky J, Dev Psychol 2010Wise LA, Am J Epidem 2011

97. 13Wat is de normale sequentie van veranderingen tijdens de puberteit van de vrouw?Menarche – groeispurt - thelarcheGroeispurt – thelarche - menarcheThelarche – groeispurt - menarcheThelarche – menarche - groeispurtGroeispurt – menarche - thelarche

98. 13Thelarche – groeispurt - menarche

99. DysmenorreeFrequent problem in adolescentsFew (<50%) receive proper treatmentNarring F, Arch Pediatr 2012

100. Sexual activity in FlandersFirst sexual intercourse: 15.1 y ♂, 15.2 y ♀17-18 y: 50% had intercourse10% had sex at age 14 or younger1.9% had sex at age 11 or youngerHublet A, U Gent 2011

101. Consequences of early sexual activityChlamydia – other STI1/20

102. Consequences of early sexual activityPregnancies50% without proper contraception4000 / year in Belgium (deliveries: 1/150 ♀<20y)AbortionsyearCDC, MMWR 2012Annual report WIV 2009

103. Contraceptive options for adolescentsAll reversible methods are possible, but barriers should be low (access, cost,…)Important for parents:Safety: pregnancy – STI “double Dutch”Important for adolescents:User friendlyEffectiveness

104. Effectiveness of contraceptionTrussell J, Contraception 2011

105. What you need to knowMedical historyHeriditary thrombosisClinical examinationWeight, lenghtBlood pressureNO breast / pelvic exam neededChlamydia? (urine sample)

106. Hormonal contraceptives: ethinylestradiol (EE)Tall stature (11-14y)>100 µg EERisk of ovarian depletion: decreased fertilityVenous thrombosisRisk x6 with COC (4.2/10.000 exposure years)Drosperinone: 6.3/10.000 eyHereditary thrombofilia: risk x10COC + levonorgestrel in favorGronich N, CMAJ 2011

107. Hormonal contraceptives: EEBreast cancerTeenage COC ~ early onset breast cancer“window of damage”Bone massno effect of COCJernström H, Eur J Cancer 2005

108. Hormonal contraceptives: EEMetabolic effectsCOC + levonorgestrel: androgenic effectKeep EE low (20µg/d), but cave: intercyclic bleedingAcne / hirsutismPCOSSHBG ⇗, inhibits 5-α reductaseProgesterone alone: some have androgenic effectGai L, Contraception 2012

109. Hormonal contraceptives: EEVerhaeghe J, Eur J Pediatr 2012

110. Hormonal contraceptives: EENot before age 14 (bone age)Preferred:20µg EE + levonorgestrel: least thrombosisMonophasic (or 28 day pack): less mistakesInitiate on “Sunday” + 7day back-up

111. Hormonal contraceptives: progestogenDMPA (depot medroxy progesterone acetate)150 mg MPA IM, 13 weeks effectiveMetabolic effect: weight gainNo good choice if obesity, low HDL, elevated fasting glucose,…Possible effect on bone mineral densityHypo-estrogenic stateReversible on cessation: no cause for concernGreydanus D, Pediatrics 2001

112. Hormonal contraceptives: progestogenImplanon Subdermal, 3 years effectiveAlternative to DMPABreakthrough bleeding (30%)Greydanus D, Pediatrics 2001

113. IUD in adolescentsHigher expulsion rate: 14,2% (Cu>P)Size of IUD not appropriate for the uterusDevelopment of a smaller IUD (Phase 3 study, ongoing recruitment)No increased risk of PIDAll benefits from IUD (i.e. Mirena)Teal S, Contraception 2012

114. Special circumstancesMentally handicappedAll possible: adherent to intake?Menstrual hygiene:DMPA still possibleMirena (if needed placed under sedation)Chronic illnessContraindications for E (i.e. heartdisease)?LARC is preferred (IUD, DMPA)

115. Sensoa.be

116. Emergency contraceptionYuspe-regimen (2x 100µg EE + lng)Abandonded (side effects)Levonorgestrel 1,5mg once, <72hHighly effectiveUlipristal 30mg once, <5daysSelective progesteron receptor modulator (SPRM)Most effective

117. 14Borstontwikkeling + vaginaal bloedverlies zonder beharing wordt meest waarschijnlijk veroorzaakt door?HyperprolactinemieDysgerminoomVroege menarchePCOGranulosacel tumor

118. 14Granulosacel tumorE-effectVroege menarche  ook beharingHyperprolactinemie amenorreeDysgerminoom abd.zwellingPCO  hirsutisme

119. Orale contraceptie

120. Steroidhormonen behoren tot welke klasse stoffen? AminozurenFosfolipidenLipidenGlycoproteinesNucleïnezuren

121. antwoordLipiden

122. Fysiologie vs farmacologieSubstitutie: Aanvullen of substitueren van een vitaal tekortVoorbeeld: hypogonadisme Farmacologische doeleindenOestrogenen: menopauseProgestativa: behandeling oestrogeendependente aandoeningenOestroprogestativa: anticonceptie

123. OestrogenenC-18 steroïd met fenolstructuur in de A-ring en een hydroxylgroep op 17βConversie tussen oestradiol, oestron (17 HSD) en hun sulfaatestersAfbraak door hydroxylatie van de aromatische A-ring (catecholoestrogenen) en/of door hydroxylatie van C-16 (oestriol) (bijvoorbeeld hypothyreoidie en obesitas)Slechts 2% in vrije vorm (37% aan SHGB en 61% aan albumine)

124. Fysiologische functie van oestrogenenSecundaire geslachtskenmerkenSluiten epifysaire schijvenGroei endometriumBorstontwikkelingRegulatie LH en FSH secretieMetabole effectenCerebrale effecten

125. Farmacokinetiek van oestrogenenMetabolisatie vnl in de lever 17 HSD Oestradiol Oestron oestriol Conjugatie en enterohepatische cyclusHydroxylatie en inactivatieSlechts 5% van de orale dosis is biologisch beschikbaar

126. OestrogenenNatuurlijke oestrogenenSynthetische oestrogenenSteroïdaleNiet steroïdale

127. Cardiovasculaire en metabole effecten van oestrogenenSkelet: remmen de botresorptie door apoptose van de osteoclastenStimulatie synthese van transporteiwitten(CBG, TBG, SHBG, Transferrine…)Verhogen bloedstolling(Toename stollingsfactoren en vermindering antitrombine III)

128. Route van toedieningParenteraalPercutaan: gel, pleistersTransnasaal: sprayVaginaalImplantPeroraalGemicroniseerd oestradiolOestradiolvaleraatGeconjugeerde oestrogenen

129. Oraal vs parenteraal: pro en contraOngunstige effecten orale toedieningTromboserisicoStijging triglyceridenStijging CRPHoger risico galstenen?Gunstige effecten orale toedieningGunstiger ratio HDL/LDLStijging SHBG minder androgeen overwichtDaling IGF1

130. IndicatiesNatuurlijke oestrogenenSubstitutietherapiePrimaire hypogonadismPremature menopauseArtificiële cyclus Hormonale therapie menopauseEthinyloestradiolAnticonceptie

131. Contra-indicatiesMaligne oestrogeendependente tumorenBenigne oestrogeen dependente aandoeningen TrombofilieVerminderde leverfunctie

132. EthinyloestradiolOntstaat door aromatisatie uit testosteronWordt minder gemetaboliseerd in de intestinale tractus dan oestradiolWordt in de lever sneller afgebroken dan oestradiolHeeft een intrinsieke androgene activiteitHet biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

133. antwoordHet biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

134. EthinyloestradiolHet krachtigste oestrogeen Wordt minder snel gemetaboliseerd dan oestradiol zowel ter hoogte van de lever (geen oxydatie van de 17β-hydroxygroep) als ter hoogte van het endometrium (geen effect van het 17β-hydroxysteroiddehydrogenase)Biologische beschikbaarheid na perorale inname is 40% (vs 5% voor gemicroniseerd oestradiol of oestradiolesters)

135. Welke is de correcte volgorde (in stijgende lijn) van de biologische potentie van oestrogenen Oestradiol, oestriol, oestronOestriol, oestron, oestadiolOestriol, oestradiol, oestronOestron, oestradiol, oestriolOestron, oestriol, oestradiol

136. antwoordOestriol (E3), oestron (E1), oestadiol (E2)

137. Biopotentie van oestrogenenHot flushesFSHHDLSHBGOestradiol100100100100Oestriol30302010Ethinyloestradiol12000120004000050000

138. E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate)Estradiol valerateEstradiol valerate (E2V) is the valerate ester of 17β-estradiol (E2) The pharmacokinetics and pharmacodynamics of E2V and E2 are comparable1E2V 1 mg corresponds to E2 0.76 mg 1Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53OCH3OHHHHO

139. Estradiol valerate (2)Metabolism of E2V occursmore rapidly than that of ethinylestradiol (EE) C17 ethinyl group protectsEE is associated with increased oral bioavailability and more sustained biologic activity versus natural estrogens (45 vs 3% available) E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate)OCH3OHHHHO*EE (17-Ethinyl-estra-1,3,5[10]-trien-3,17β-diol) *Ethinyl group at C17 prevents metabolism to estrone (E1)

140. Biologic effects of estradiol valerate versus ethinylestradiol1Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; 2Endrikat et al. Contraception 2008;78(3):218–25;3Data on file. Clinical study report number B709; 4Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65–9;5Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97–106; 6Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29Biologic effectEstradiol valerate versus ethinylestradiolFollicle-stimulating hormone (FSH) suppression, ovulation inhibitionEffect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg1–3Endometrial stimulationEffect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg3Vaginal surface cell maturationEffect of E2V 2 mg is slightly more pronounced than with EE 20 µg3Hepatic protein synthesis Effect of E2V 2 mg is less pronounced than with EE 20 µg1,4–6

141. Progesteron: fysiologieC-21 steroïd gekenmerkt door een 3-ketogroepMoedermolecule voor androgenen en oestrogenenNidatie en zwangerschap zijn de relevante fysiologische functiesEffect progesteron afhankelijk oestrogenenDe progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenenProgesteron is een oestrogeenantagonist thv het endometrium doorOnderdrukking van de oestrogeenreceptorActivatie van het 17β-HSD (omzetting oestradiol > oestron) en sulfotransferase (oestron > oestronsulfaat)Anti-androgeen effect door competitieve inhibitie met het 5α-reductase thv de huidDe metabolieten 5α en 5β pregnanolon hebben een sedatieve werking door binding met de GABA receptor

142. 16Welke pil is een 2e generatiepil?Yasmin (ethinylestradiol 0,03 mg + drospirenon 3 mg)Mercilon (ethinylestradiol 0,02 mg + desogestrel 0,15 mg)Minulet (ethinylestradiol 0,03 mg + gestodeen 0,075 mg)Microgynon 30 (EE 30 µg + levonorgestrel 0,15 mg)Diane 35 (ethinylestradiol 0,035 mg + cyproteron 2 mg )

143. 16pil van de:hoeveelheid en soort oestrogeenprogestageeneerste generatie>50 µg EE of mestranolnorethindron; lynestrenol; ethynodiol-diacetaattweede generatie<35 µg EE levonorgestrelnorgestimaatderde generatie<30 µg EEdesogestrel; gestodeenvierde generatie<30 µg EEdienogest; drospirenon

144. Classification of synthetic progestinsSchindler et al. Maturitas 2008;61:171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83Megestrol acetateCyproterone acetateDrospirenoneC-19 nortestosterone[Estranes][Gonanes][Pregnanes]DienogestNorethindroneNorethisterone acetateEthynodiol diacetateLynestrenolNorethynodrelNorgestrelLevonorgestrelNorgestimateDesogestrelGestodeneSpironolactoneProgesterone derivativesMedroxyprogesterone acetate Progestins

145. Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38Pharmacologic properties of various progestins+ activity; (+) negligible activity at therapeutic dosages; – no activityProgestogenicEstrogenicGluco- corticoidAndrogenicAnti-androgenicAnti-mineralocorticoidProgesterone+–––(+)+Drospirenone+–––++Levonorgestrel+––(+)––Gestodene+––(+)–(+)Norgestimate+––(+)––Desogestrel+––(+)––Dienogest+–––+–Cyproterone acetate+–(+)–+–

146. 17Laatste pilstrip 2 pillen vergeten, advies?

147. 17Strip afmaken, geen pauze, nieuwe strip1e weekPil meteen innemen, 7 dagen condoom2e weekPil meteen innemen, geen condoom nodig3e weekPauzeweek inlassen, herstart na 7 dagenPil meteen innemen, geen pauze, nieuwe strip

148. Menopauze

149. menopauzeMenopauze= 1e dag van de laatste menstruatieTijd tussen de menses (cyclus)

150. De natuurlijke menopauze is veroorzaakt door …a. een verhoogde productie van FSHb. een verhoogde productie van zowel FSH als LHc. de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikelsd. de verhoogde productie van inhibinee. atrofie van het endometrium

151. antwoordde quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels

152. menopauze

153. Symptomen en aandoeningen in relatie tot leeftijd en menopauzeVasomotorische symptomenSlaapstoornissenStemmingswisselingenVaginale atrofieDyspareunieAtrofie van de huidOsteoporoseAtheroscleroseHart en vaatziektenCerebrovasculaire ziekten40 j50 jMenopauze60 jAdapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:181–3; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:163–70.Menstruele stoornissen

154. menopauze

155. menopauze20-34j35-46j

156. Postmenopauzale osteoporose is primair het gevolg van… a. verlaagde botvormingb. verhoogde botresorptiec. verminderde absorptie van calciumd. verminderde absorptie van vitamine De. verhoogde urinaire excretie van calcium

157. antwoordb. verhoogde botresorptie

158. 158Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:726-731.Mean number of moderate-severe hot flushesWeeks123456789101112E2 2 mg/dE2 1 mg/dE2 0.5 mg/dE2 0.25 mg/dPlacebop<0.0017060504030201002000 : Notelvitz

159. 159Relatief risico voor borstkanker : Finnish Cohort Study(1) (n=50 210; vrouwen >50 jaar en behandeling >5 jaar) 1,13(0,49-2,22) 1,64(1,49-1,79) 2,03(1,88-2,18) 2,07(1,76-2,04)E + DYDE +NETALyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73.Levonorgestrel,megestrol acetaat,norethisteron,progesteron,lynestrenol,trimegeston,drospirenonE + andere P (2)E +MPAZonder HST

160. FIJN WEEKEND