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Le métabolisme des médicaments Le métabolisme des médicaments

Le métabolisme des médicaments - PowerPoint Presentation

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Le métabolisme des médicaments - PPT Presentation

Présenté par Dr A Saleh Elimination indirecte après biotransformation Elimination directe par excrétion rénale ou biliaire Métabolisme   Que devient le médicament dans lorganisme ID: 691800

tabolisme des actions les des tabolisme les actions sont effet tabolites p450 foie dicament dans cyp dicaments mol

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Presentation Transcript

Slide1

Le métabolisme des médicaments

Présenté par: Dr. A. SalehSlide2

Elimination indirecte après biotransformation

Elimination directe par excrétion rénale ou biliaire

Métabolisme

 

Que devient le médicament dans l’organisme ?

 

IntroductionSlide3

De quoi s’agit-il ?

enzyme

métabolites

Inactif

ActifSlide4

cerveau

poumon

foie +++

rein

tube digestif

 

Lieu du métabolisme

sang

De nombreux tissus peuvent réaliser le métabolisme des médicaments

Localisation Tissulaire: Slide5

Équipement enzymatique riche et varié

Localisation anatomique

Débit sanguin: 1.5 L/min (majoritairement: via veine porte)

Le Foie Slide6

 Lieu du métabolisme

Réticulum

endoplasmique:

Microsomes

Cytosol

Mitochondries

Localisation Cellulaire Slide7

But et Résultats

Obtention de molécules plus faciles à éliminer:

D

iminution du caractère lipophile

A

ugmentation du caractère hydrophile Slide8

Conséquences du métabolismeSlide9

Formation d’un métabolite toxique à partir d’une molécule active

Paracétamol N-

acétyl

p-

benzoquinone imine (NAPQI)

Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance initialement inactive

Cyclophosphamide 4-

hydroxy-cyclophosphamideFormation de métabolite actif à partir d’une molécule active Imipramine démethylimipramineDiazépam Nordiazépam, OxazépamFormation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule active Phénobarbital hydroxyphénnobarbitalSlide10

Réactions de biotransformation

Les réactions de métabolisme sont regroupés en:

Réactions de

phase I:

Oxydation, réduction, hydrolyseRéaction de phase II

: conjugaisonLa phase I: Introduction de groupes fonctionnelles: -OH, -COOH, -SH, -O-, ou –NH2

Augmentation de l’hydrosolubilité du médicamentAltération possible des propriétés biologiques du médicament (cas d’inactivation)

La phase II:Production de métabolites très hydrosolubles ce qui facilite l’élimination des médicaments10Slide11
Slide12

Les réactions de phases ISlide13

L’oxydation

Mono-oxygénase

FMO

Cyt P450

A

ldéhyde déshydrogénase

Monoamine oxydases

A

ldéhyde déshydrogénase

Alcool déshydrogénaseSlide14

Présentent le plus d’intérêt en pharmacologie car elles sont le site de plusieurs interactions médicamenteuses. Ces microsomes sont composés de:

Hémoprotéine : le cytochrome P450

E

nzyme réductrice:

NADPH-cytochrome P-450 réductase

NADPH (cofacteur)Oxygène moléculaire: O2. Selon la réaction:

14

L’oxydation microsomaleLe Cytochrome P450

Substrat

substrat oxydéSlide15

Le cytochrome P450 = CYP (

bande d’absorption max à 450nm)

Superfamille de mono-oxydase; ce sont des protéines à noyau

hème (renferme un atome de fer à l’état réduit)

qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du NAPDH.

Il existe un grand nombre

d’isoenzymes

du cytochrome P450. Ils sont présents dans le foie dans les microsomes hépatiques mais également dans l’intestin, le rein et le poumon.Slide16

CYP

3

A

4

P450

famille

Sous-famille

gène

Nomenclature

RépartitionSlide17

Réactions catalysées

anion

superoxyde

O

2

- Slide18

Spécificité

ex :paracétamol (CYP450 : 2 E1 , + 1A 2, 3A4

)

Un même S est métabolisé par plusieurs

isoformes

Chevauchante

Un

isoforme métabolise des substrats différents Relative

ex :aromatiques et éthanol (S) : CYP 2 E1Slide19

Rôle des cytochromes P450

Biotransformation de substrats endogènes

- cholestérol

- vitamines

- hormones stéroïdiennes- acides biliaires

Cyp5, Cyp7, Cyp8, Cyp24, Cyp27, Cyp51

Biotransformation de xénobiotiques. +++ Médicaments ont un métabolisme cyt dépendant!Cyp1, Cyp2, Cyp3, Cyp4Slide20

La monoamine oxydase

Foie et le SN

D

é

samination oxydative

Ex

 : Dopamine, AdrénalineL’oxydation non microsomaleSlide21

Ce sont des réactions moins fréquentes et peu explorées, concernent surtout les composés à groupement cétonique ou nitré:

PREDNISONE

, un médicament

glucocorticoide

dont la réduction d'une fonction cétone conduit à la PREDNISOLONE, glucocorticoïde actif.

La réduction Slide22

Sont très nombreuses chez les organismes vivants, elles impliquent des enzymes microsomales, cytosoliques et mitochondriales.Exemple:

-Hydrolyse des esters par des estérases:

L’hydrolyse Slide23

Les réactions de phases II

ATP

Ac

é

tate

Réactions

PA

mol

é

cule

polaire

Acide glucuronique

Ion sulfate

Glutathion

Group.

fonctionnel

Inactif

Polaire

Hydrosoluble

Conjugaisons Slide24

Conjugaisons

Glucurono

conjugaison

  

Sulfo

-

conjugaison

Conjugaison au glutathion

Acétylation

Stéroïdes ,

méthyldopa

Oxazépam

, Aspirine.

Conjugaison de métabolites toxiques:

paracetamol

Ex: IsoniazideSlide25

25

- L’effet de premier passage est plus important au niveau

hépatique

qu’au niveau pulmonaire ou intestinal.

L'effet du premier passage:Slide26

Pour un médicament, l’intensité de l’effet de premier passage peut être variable suivant la dose car c’est un phénomène saturable

.

A dose faible le produit peut être totalement éliminé avant d’atteindre ses sites récepteurs.

Par contre après augmentation des doses, si les capacités de métabolisation sont saturées, la quantité de médicament correspondant à cette augmentation se retrouvera inchangée dans la circulation générale.

26Slide27

Cycle entéro

-hépatique

Conjugués

Bile

clivage enzymatique

PA

Intestin

Circulation systémique

FoieSlide28

Les facteurs de variationSlide29

les interactions

L’induction enzymatique 

L’inhibition enzymatique 

compétition

Slide30

L’induction enzymatique 

Augmenter: synthèse + activité enzymatiques

↑ synthèse de la Protéine,↓ Dégradation de la Protéine

Inactifs

Dur

ée de l’effet thérapeutique raccourcie Actifs

T

oxiques

Effets ind

é

sirables

Dur

é

e de l

effet th

é

rapeutique accrue

Métabolites

Propre métabolisme de l’inducteur

Autres médicaments

La posologie ajustéeSlide31

P

hénobarbital

(2C ,2D6 ,3A)

E

thanol

prise chronique

F

umée de cigarette Slide32

cyclosporine

Millepertuis ++

rifampicine

++

CYP 450

3A4

élimination de cyclosporine accélérée

augmenter la dose pour éviter

rejet

CYP

450

Interactions avec millepertuis et rifampicine Slide33

Augmenter: concentration + demi-vie plasmatique d’un mdct

Métabolites inactifs +++

Dur

é

e de l

effet th

érapeutique raccourcie Métabolites actifsConcentration du P.A + effet thé

rapeutique accrus

Ralentissement de la formation de métabolites

L’inhibition enzymatique 

ToxicitéSlide34

simvastatine

(

pravastatine

)

Ketoconazole

Itraconazole

Erythromycine

pamplemousseCYP 450 3A4Taux plasmatique de statines

Rhabdomyolyse

CYP

450

Cas des

statinesSlide35

C

ompétition

Ex: Théophylline / Macrolides

Substrats de la même

isoenzyme

Slide36

Immaturité chez le nouveau né

Métabolisme inférieur

chez la femme

Acétyleurs lents/rapides: isoniazide origine ethnique

Asiatiques acétyleurs rapides, européens acétyleurs lents

Insuffisance cardiaque (débit)

Insuffisance hépatiqueInsuffisance rénale (fraction libre)

Age:

Sexe

Polymorphisme génétique

Variations pathologiquesSlide37

Conclusion

Le métabolisme se déroule principalement dans le foie.

Fonction principale du métabolisme:

élimination de l’organisme d’un

xénobiotique

Certains médicaments peuvent soit accélérer soit ralentir l’activité des médicaments métabolisés

Caractérisation essentielle pour prévoir:

Efficacité et toxicité d’un médicament

Interactions médicamenteuses