Présenté par Dr A Saleh Elimination indirecte après biotransformation Elimination directe par excrétion rénale ou biliaire Métabolisme Que devient le médicament dans lorganisme ID: 691801
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Slide1
Le métabolisme des médicaments
Présenté par: Dr. A. SalehSlide2
Elimination indirecte après biotransformation
Elimination directe par excrétion rénale ou biliaire
Métabolisme
Que devient le médicament dans l’organisme ?
IntroductionSlide3
De quoi s’agit-il ?
enzyme
métabolites
Inactif
ActifSlide4
cerveau
poumon
foie +++
rein
tube digestif
Lieu du métabolisme
sang
De nombreux tissus peuvent réaliser le métabolisme des médicaments
Localisation Tissulaire: Slide5
Équipement enzymatique riche et varié
Localisation anatomique
Débit sanguin: 1.5 L/min (majoritairement: via veine porte)
Le Foie Slide6
Lieu du métabolisme
Réticulum
endoplasmique:
Microsomes
Cytosol
Mitochondries
Localisation Cellulaire Slide7
But et Résultats
Obtention de molécules plus faciles à éliminer:
D
iminution du caractère lipophile
A
ugmentation du caractère hydrophile Slide8
Conséquences du métabolismeSlide9
Formation d’un métabolite toxique à partir d’une molécule active
Paracétamol N-
acétyl
p-
benzoquinone imine (NAPQI)
Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance initialement inactive
Cyclophosphamide 4-
hydroxy-cyclophosphamideFormation de métabolite actif à partir d’une molécule active Imipramine démethylimipramineDiazépam Nordiazépam, OxazépamFormation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule active Phénobarbital hydroxyphénnobarbitalSlide10
Réactions de biotransformation
Les réactions de métabolisme sont regroupés en:
Réactions de
phase I:
Oxydation, réduction, hydrolyseRéaction de phase II
: conjugaisonLa phase I: Introduction de groupes fonctionnelles: -OH, -COOH, -SH, -O-, ou –NH2
Augmentation de l’hydrosolubilité du médicamentAltération possible des propriétés biologiques du médicament (cas d’inactivation)
La phase II:Production de métabolites très hydrosolubles ce qui facilite l’élimination des médicaments10Slide11Slide12
Les réactions de phases ISlide13
L’oxydation
Mono-oxygénase
FMO
Cyt P450
A
ldéhyde déshydrogénase
Monoamine oxydases
A
ldéhyde déshydrogénase
Alcool déshydrogénaseSlide14
Présentent le plus d’intérêt en pharmacologie car elles sont le site de plusieurs interactions médicamenteuses. Ces microsomes sont composés de:
Hémoprotéine : le cytochrome P450
E
nzyme réductrice:
NADPH-cytochrome P-450 réductase
NADPH (cofacteur)Oxygène moléculaire: O2. Selon la réaction:
14
L’oxydation microsomaleLe Cytochrome P450
Substrat
substrat oxydéSlide15
Le cytochrome P450 = CYP (
bande d’absorption max à 450nm)
Superfamille de mono-oxydase; ce sont des protéines à noyau
hème (renferme un atome de fer à l’état réduit)
qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du NAPDH.
Il existe un grand nombre
d’isoenzymes
du cytochrome P450. Ils sont présents dans le foie dans les microsomes hépatiques mais également dans l’intestin, le rein et le poumon.Slide16
CYP
3
A
4
P450
famille
Sous-famille
gène
Nomenclature
RépartitionSlide17
Réactions catalysées
anion
superoxyde
O
2
- Slide18
Spécificité
ex :paracétamol (CYP450 : 2 E1 , + 1A 2, 3A4
)
Un même S est métabolisé par plusieurs
isoformes
Chevauchante
Un
isoforme métabolise des substrats différents Relative
ex :aromatiques et éthanol (S) : CYP 2 E1Slide19
Rôle des cytochromes P450
Biotransformation de substrats endogènes
- cholestérol
- vitamines
- hormones stéroïdiennes- acides biliaires
…
Cyp5, Cyp7, Cyp8, Cyp24, Cyp27, Cyp51
Biotransformation de xénobiotiques. +++ Médicaments ont un métabolisme cyt dépendant!Cyp1, Cyp2, Cyp3, Cyp4Slide20
La monoamine oxydase
Foie et le SN
D
é
samination oxydative
Ex
: Dopamine, AdrénalineL’oxydation non microsomaleSlide21
Ce sont des réactions moins fréquentes et peu explorées, concernent surtout les composés à groupement cétonique ou nitré:
PREDNISONE
, un médicament
glucocorticoide
dont la réduction d'une fonction cétone conduit à la PREDNISOLONE, glucocorticoïde actif.
La réduction Slide22
Sont très nombreuses chez les organismes vivants, elles impliquent des enzymes microsomales, cytosoliques et mitochondriales.Exemple:
-Hydrolyse des esters par des estérases:
L’hydrolyse Slide23
Les réactions de phases II
ATP
Ac
é
tate
Réactions
PA
mol
é
cule
polaire
Acide glucuronique
Ion sulfate
Glutathion
Group.
fonctionnel
Inactif
Polaire
Hydrosoluble
Conjugaisons Slide24
Conjugaisons
Glucurono
conjugaison
Sulfo
-
conjugaison
Conjugaison au glutathion
Acétylation
Stéroïdes ,
méthyldopa
Oxazépam
, Aspirine.
Conjugaison de métabolites toxiques:
paracetamol
Ex: IsoniazideSlide25
25
- L’effet de premier passage est plus important au niveau
hépatique
qu’au niveau pulmonaire ou intestinal.
L'effet du premier passage:Slide26
Pour un médicament, l’intensité de l’effet de premier passage peut être variable suivant la dose car c’est un phénomène saturable
.
A dose faible le produit peut être totalement éliminé avant d’atteindre ses sites récepteurs.
Par contre après augmentation des doses, si les capacités de métabolisation sont saturées, la quantité de médicament correspondant à cette augmentation se retrouvera inchangée dans la circulation générale.
26Slide27
Cycle entéro
-hépatique
Conjugués
Bile
clivage enzymatique
PA
Intestin
Circulation systémique
FoieSlide28
Les facteurs de variationSlide29
les interactions
L’induction enzymatique
L’inhibition enzymatique
compétition
Slide30
L’induction enzymatique
Augmenter: synthèse + activité enzymatiques
↑ synthèse de la Protéine,↓ Dégradation de la Protéine
Inactifs
Dur
ée de l’effet thérapeutique raccourcie Actifs
T
oxiques
Effets ind
é
sirables
Dur
é
e de l
’
effet th
é
rapeutique accrue
Métabolites
Propre métabolisme de l’inducteur
Autres médicaments
La posologie ajustéeSlide31
P
hénobarbital
(2C ,2D6 ,3A)
E
thanol
prise chronique
F
umée de cigarette Slide32
cyclosporine
Millepertuis ++
rifampicine
++
CYP 450
3A4
élimination de cyclosporine accélérée
augmenter la dose pour éviter
rejet
CYP
450
Interactions avec millepertuis et rifampicine Slide33
Augmenter: concentration + demi-vie plasmatique d’un mdct
Métabolites inactifs +++
Dur
é
e de l
’
effet th
érapeutique raccourcie Métabolites actifsConcentration du P.A + effet thé
rapeutique accrus
Ralentissement de la formation de métabolites
L’inhibition enzymatique
ToxicitéSlide34
simvastatine
(
pravastatine
)
Ketoconazole
Itraconazole
Erythromycine
pamplemousseCYP 450 3A4Taux plasmatique de statines
Rhabdomyolyse
CYP
450
Cas des
statinesSlide35
C
ompétition
Ex: Théophylline / Macrolides
Substrats de la même
isoenzyme
Slide36
Immaturité chez le nouveau né
Métabolisme inférieur
chez la femme
Acétyleurs lents/rapides: isoniazide origine ethnique
Asiatiques acétyleurs rapides, européens acétyleurs lents
Insuffisance cardiaque (débit)
Insuffisance hépatiqueInsuffisance rénale (fraction libre)
Age:
Sexe
Polymorphisme génétique
Variations pathologiquesSlide37
Conclusion
Le métabolisme se déroule principalement dans le foie.
Fonction principale du métabolisme:
élimination de l’organisme d’un
xénobiotique
Certains médicaments peuvent soit accélérer soit ralentir l’activité des médicaments métabolisés
Caractérisation essentielle pour prévoir:
Efficacité et toxicité d’un médicament
Interactions médicamenteuses