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Université de MOSTAGANEM Faculté de médecine Dr BENAICHOUHE Maitre assistante en pharmacologie Anxiolytiques et hypnotiques

Plan: Introduction AnxiolytiquesPhysiopathologie de l’anxiétéClassification des anxiolytiques BenzodiazépinesCarbamates Autres anxiolytiques  Hypnotiques Physiopathologie du sommeil Classification des hypnotiques Les barbituriquesBenzodiazépines Molécules hypnotiques apparentés aux benzodiazépinesLes ant-histaminiquesMolécules non commercialisées en tant qu’hypnotiques conclusion

Introduction : Psychotropes : substances naturelles ou synthétiques capables de modifier l'activité mentale ou le comportement, en agissant sur le cerveau. psychotropespsycholeptiques psycho-analeptiques  psychodysleptiques  psycho- isoleptiques diminuent le tonus psychiqueaugmentent le tonus psychiquedévient le tonus psychique normalisent le tonus psychique nooleptiques thymoleptiques noo -analeptiques thymo-analeptiques hallucinogènes Enivrants Stupéfiants régulateurs de l'humeur hypnotiques anxiolytiques Fig01:Classification de Delay et Deniker modifiée par Loo

sont des médicaments de structure chimique assez variable qui ont tous en commun de réduire ou de supprimer l'angoisse et de provoquer une sédation. pas d'effet antipsychotique. pas d'action antidépressive. Les anxiolytiques 

Etat émotionnel qui se traduit par un sentiment d'appréhension, de tension, de malaise, de terreur face à un péril de nature indéterminée. composante normale de la psychologie humaine.désorganisation du fonctionnement intellectuel.manifestations somatiques polymorphes. trouble panique (antidépresseurs) l'anxiété permanente(tranquillisants ) Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété

Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété Fig 01: différentes théories biologiques de l’anxiété Théorie GABAér-gique Métabolisme du GABAFig02:récepteurs du GABA Fig03: récepteur GABA-A ouverture : fermeture : entrée de Cl- inhibition d'entrée de Cl- Anxiolytique Anxiogène Sédatif hypnotique Stimulant Anticonvulsivant Proconvulsivant Amnésiant Promnésiant Myorelaxant Tableau01:modulation de l’ouverture du récepteur-canal GABA-A

GABA-B GABA- BpostsynaptiqueGABA-B présynaptique modère la libération du GABA et de divers autres médiateurs . activation activationmodère l’ouverture des canaux potassiqueshyperpolarisationFig04: modulation du récepteur GABA-BLes anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété Théorie GABAér - gique   L’anxiété résulte d’un hypofonctionnement de la cellule GABAérgique

Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété Théorie sérotoninergique   Fig: la biosynthèse de la sérotonineRécepteurs Les récepteurs de la sérotonine sont classés en 7 groupes 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7Ces récepteurs sont localisés au niveau du cerveau et à la périphérie. Les récepteurs sérotoninergiques sont liés aux protéines G selon diverses modalités, sauf le récepteur 5-HT3 qui est un récepteur canal qui, à l'état ouvert, est perméable aux cations sodium et potassium. 5-HT1A et 5-HT1B sont surtout présynaptiques et modulent la libération de sérotonine,les autres sont postsynaptiques Effets centraux de la sérotonine; La sérotonine intervient dans la régulation du sommeil, de l' humeur (action anxiogène), de la température, de l'appétit (effet anorexigène).  

L’anxiété pourrait être liée à un hyperfonctionnement noradrénergique. Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété Théorie noradréner-gique  

Tableau 01: classification des anxiolytiques Les anxiolytiques : Classification des anxiolytiques

Structure générale Les anxiolytiques : benzodiazépines

Effets pharmacologiques: Les anxiolytiques : benzodiazépines anxiolytiques hypnotiques anticonvulsivants myorelaxants anesthésiques - chlordiazepoxide . - nitrazepam . - diazépam. - diazépam. - midazolam. - diazépam . - flunitrazepam . - clonazepam (RIVOTRIL) - tetrazepam. ( HYPNOVEL - prazépam . - estrazolam . - lorazepam . - medazepam. - triazolam . -chlorazepate - Oxazepam (SERESTA) -chlorazepate de potassium (TRANXENE). - alprazolam (XANAX). Tableau02:Classification des BZD selon leur indication thérapeutique :

Mécanisme d'action: des récepteurs cellulaires aux BZD:cortex frontal et occipital système limbiquerécepteurs GABA. BZDsont associés à la sous-unité alpha du complexe formé par le récepteur GABA- A /canal chlore. Ce complexe est aussi le site de fixation des barbituriques.Les benzodiazépines potentialisent l’action du GABA au niveau du récepteur Les anxiolytiques : benzodiazépines

Les anxiolytiques : Fig01:mécanisme d’action des BDZ benzodiazépines

Les anxiolytiques : benzodiazépines

Indications: anxiolyse sédation effet myorelaxant anticonvulsivant amnésiant Les anxiolytiques : benzodiazépines Tableau03:indications des BDZ

Effets indésirables: en rapport avec la dose et /ou la sensibilité individuelle.Troubles de la vigilance : somnolence, Altération des performances psychomotrices : difficultés de concentration, hypotonietroubles de la mémoire (amnésie antérograde)perte de l'équilibre, sensations ébrieusestraitement prolongé : développement d'une tolérance et risque de dépendance physique et psychique pouvant entraîner à l'arrêt un syndrome de sevrage Les anxiolytiques : benzodiazépines

Contre indications: Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil.Myasthénie (selon le stade de la maladie, peuvent induire essentiellement une décompensation respiratoire)Insuffisance hépatique sévère.Grossesse Les anxiolytiques : benzodiazépines

Maniement débuter le traitement par les doses les plus faibles possibles et ne les augmenter que progressivementprévenir le patient des risques potentiels d’interaction avec l’alcool et les autres substances sédatives prescrire pour une durée de temps la plus courte possible (12 semaines)Arrêt progressif du traitement en prévenant le patient du risque de réapparition transitoire de ses symptômes initiaux.Eviter ou limiter autant que possible la prescription chez les patients alcooliques ou toxicomanes, Les anxiolytiques : benzodiazépines

ce sont les premiers anxiolytiques synthétisés. supplantés par les benzodiazépines:moins d’effets indésirables . Les anxiolytiques : carbamates

Effets pharmacologiques: Les anxiolytiques : carbamates

Indications: Anxiolytique sédatif et myorelaxant effet hypnotique à fortes doses effet inducteur enzymatique modéré Les anxiolytiques : carbamates

Effets indésirables: plus nombreux et fréquents que pour les BZD.Somnolence diurne. Tolérance lors d'un traitement prolongé avec dépendance et syndrome de sevrage en cas d'arrêt brutal du traitement Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, ataxie, troubles de l'accommodationAtteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé) carbamates Les anxiolytiques :

Hydroxyzine Atarax ® (forme orale et injectable)L'Hydroxyzine est un anxiolytique peu utilisé ,en cas de manifestations mineures de l'anxiété. C'est un antihistaminique de type H1 qui a également des effets cholinergiques. Elle n'induit pas de dépendance mais on observe un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement. indiquée :Trt des anxiétés,prémédication avant une anesthésie général antihistaminiques H1 ( réactions allergiques avec prurit, éruptions cutanées et urticaires cholinergiques). Les anxiolytiques : Autres anxiolytiques

2) Les antidépresseurs Sont efficaces :la fluoxétine (Prozac®) et la paroxétine (Déroxat®), à doses bien supérieures à celles utilisées dans la dépression. la clomipramine ( Anafranil®), par son effet sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 post synaptiques, également utilisé dans les troubles phobiques.la fluvoxamine (Floxyfral®). Les anxiolytiques : Autres anxiolytiques

3) Agonsites α2 adrénergiques et Bêta-bloquantsUn agoniste des récepteurs adrénergiques (récepteurs adrénergiques α2) tel la clonidine permet une inhibition de la libération de NA, et réduit ainsi les symptômes (effet sur le rétro-contrôle présynaptique). Utilisé dans le traitement de troubles paniquesUsage aussi dans le traitement de l'anxiété associée au sevrage à la nicotine ou aux opiacés. Attention : Clonidine = antihypertenseur. L'arrêt brutal après traitement prolongé peut déclencher des crises hypertensives sévères.Alternativement, on bloquera les effets adrénergiques directs avec un antagoniste des récepteurs ß-adrénergiques (habituellement : propranolol).Les anxiolytiques :Autres anxiolytiques

Les hypnotiques  Sont des médicaments qui induisent aux doses thérapeutiques la sédation du système nerveux central et le sommeil. A doses plus élevées, ils entrainent l’anesthésie générale.aux doses toxiques, ils provoquent le coma. Les premiers hypnotiques utilisés ont été les bromures et le chloral.

Les hypnotiques : Physiopathologie du sommeil : Insomnies regroupe toutes les plaintes, par définition subjectives, qui concernent le sommeil dans sa durée et/ou sa qualité. Fig 01: les différents types d’insomnies Fig 02:Divers étiologies d’insomnie

Les hypnotiques : Classification des hypnotiques  Tableau 01:classification des hypnotiques

Les hypnotiques barbituriques ont été abandonnés en raison de leurs nombreux inconvénients : index thérapeutique faible (gravité de l'intoxication aiguë)risque de toxicomanie/pharmacodépendancefort pouvoir d'induction enzymatique (accroissement du risque d'interactionsmédicamenteuses)suppression du SP syndrome de sevrage (rêves angoissants, risque d'épilepsie) lors de l'arrêtbrutal du traitementrapide atténuation de l'effet hypnotique (d'où une tendance à l'augmentationdes doses [tolérance], ce qui réduit encore la marge de sécurité posologique). Les hypnotiques : Les barbituriques 

Les BZD continuent à être les hypnotiques les plus utilisés. Elles forment une classe de médicaments psychotropes ayant en commun des propriétés anxiolytiques, hypnotiques,anticonvulsivantes et myorelaxantes. Les BZD, sédatives à faibles doses, deviennent hypnotiques à plus forte dose. Les hypnotiques : LES BENZODIAZEPINES (BZD)  1-4 benzodiazépine Flunitrazépam Nitrazépam Lormétazépam Témazépam Triazolo-benzodiazépineEstazolam Triazolam Imidazolo-benzodiazépineLoprazolam Noriel ®, Rohypnol ® Mogadon ® Noctamide ® Normison ® Nuctalon ® Halcion ® Havlane ® Tableau 02:exemples des BZD hypnotiques

Propriétés hypnotiques: Les BZD sont particulièrement efficaces dans les insomnies d'endormissement. Celles possédant une demi-vie longue sont justifiées en cas de réveils nocturnes fréquents. Les hypnotiques : LES BENZODIAZEPINES (BZD)  Mécanisme d’action : Mêmes propriétés pharmacologiques et même mécanisme d’action que les benzodiazépines anxiolytiques.

Les hypnotiques : Interactions médicamenteuses :De manière générale, il faut considérer que tous les hypnotiques sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent, en association avec un autre dépresseur du système nerveux central (notamment un dérivé morphinique) ou de l’alcool, entraîner une majoration de l’effet sédatif.  LES BENZODIAZEPINES (BZD) 

Ces molécules sont aussi efficaces que les BZD et semblent entraîner un moindre risque de dépendance ou d'amnésie antérograde. Chez le sujet âgé, la posologie sera diminuée de moitié.Les hypnotiques : MOLÉCULES HYPNOTIQUES APPARENTÉES AUX BZD

La zopiclone (IMOVANE®)C'est un hypnotique efficace et d'action rapide qui est un ligand agoniste spécifique des récepteurs aux BZD.Ses avantages par rapport aux BZD sont les suivants : action myorelaxante plus faible, demi-vie courte (5 heures environ), pas de métabolites actifs à demi-vie longue, peu de syndrome de sevrage, sommeil induit plus proche du sommeil physiologique Son principal inconvénient : amertume dans la bouche avec goût métallique . Les hypnotiques : MOLÉCULES HYPNOTIQUES APPARENTÉES AUX BZD

Les hypnotiques : ANTI-HISTAMINIQUES ANTI-H1 molécules phénothiaziniques non neuroleptiques Mécanisme d’action :Inhibiteur compétitif de l’histamine au niveau des récepteurs H1 mais aussi activité anticholinergique (effet antiémétique), anesthésique locale et faible antagoniste des récepteurs alpha.molécules phénothiaziniques non neuroleptiques Effets pharmacologiques : Sédation, Effet sur le sommeil : diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du sommeil. Antitussif (H1), Antiémétique (péristaltisme H1), Pas de dépendance, pas d’amnésie rétrograde, molécules phénothiaziniques non neuroleptiques Phénothiazines (seules) Aliménazine Théralène ® Niaprazine Nopron ® Phénothiazines (en association) Acéprométazine / méprobamate Mépronizine ® Acéprométazine / Acépromazine Noctran ®

molécules anti-histaminiques non phénothiaziniquesdoxylamine : DONORMYL®Ce sont des produits peu toxiques qui ne sont cependant pas de "vrais" hypnotiques car ils possèdent des effets résiduels fréquents. Il faut dénoncer les abus de leur utilisation, notamment chez l'enfant. Les hypnotiques : ANTI-HISTAMINIQUES ANTI-H1

L’ hydroxyzine : ATARAX®Le méprobamate : EQUANIL®C'est un anxiolytique avec des propriétés sédatives indissociables. Il est utilisé dans un but hypnotique quand l'insomnie a une composante anxiogène et chez l'éthylique quand l'insomnie semble annoncer un delirium tremens.Les antidépresseurs sédatifs :il est possible d'utiliser un antidépresseur sédatif à faible dose pour traiter l'insomnie en l’administrant le soir. Les produits utilisés sont : l'amitriptyline LAROXYL, ELAVIL® la doxépine QUITAXON® la maprotiline LUDIOMIL® Les hypnotiques : MOLECULES NON COMMERCIALISEES EN TANT QU'HYPNOTIQUES

Les neuroleptiques sédatifs : Certains neuroleptiques sont prescrits, dans des insomnies résistantes, à des doses inférieures à celles employées dans le traitement des psychoses :chlorpromazine LARGACTIL® lévomépromazine NOZINAN faible® cyamémazine TERCIAN®Les hypnotiques : MOLECULES NON COMMERCIALISEES EN TANT QU'HYPNOTIQUES

conclusion Parmi la pléthore des substances à visée anxiolytique, les BZD sont encore les plus largement utilisées du fait de leur efficacité et de leur relative sécurité d'emploi.Les BZD actuellement disponibles ont des effets pharmacologiques qualitativement identiques et quantitativement assez proches. Elles se distinguent essentiellement par leurs propriétés pharmacocinétiques, mais également par le "positionnement" réalisé par le marketing pharmaceutique qui cherche le plus possible à individualiser chaque BZD.avant toute prescription d'un hypnotique, un interrogatoire détaillé doit être effectué afin de dépister une éventuelle étiologie pouvant être éliminée ou traitée