Michel Cucherat Lyon Liens dintérêt en oncologie BMS MSD Bayer Novartis Gilead Finalité pratique Identifier si un essai thérapeutique démontre ou non lintérêt clinique dun nouveau traitement ID: 929067
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Slide1
Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale en oncologie
Michel Cucherat
Lyon
Slide2Liens d’intérêt en oncologieBMS, MSD, Bayer, Novartis, Gilead
Slide3Finalité pratiqueIdentifier si un essai thérapeutique démontre ou non l’intérêt clinique d’un nouveau traitementPour changer sa pratique
Slide4Pourquoi faut-il s’intéresser à la méthodologie et aux stat des études avant de décider ?
Slide5Slide6Communiqué de presseThe Data Safety Monitoring Board (DSMB) of the PROCEED trial has completed a pre specified, interim futility analysis and the DSMB recommended that the trial be stopped because vintafolide did not demonstrate efficacy on the pre-specified outcome of Progression-Free Survival (PFS) in patients with platinum-resistant ovarian cancer.
PROCEED is a Phase 3 randomized, double-blind clinical trial, evaluating vintafolide in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) compared to PLD plus placebo for the treatment of folate receptor-positive, platinum-resistant, ovarian cancer. The primary endpoint of the trial was PFS as measured by RECIST v 1.1
Slide7N Engl J Med 2011;364:514-23.
Slide8Double aveugle en chirurgie
Slide9Résultats
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Slide12Tout ce qui brille n’est pas en orToutes les études ne sont pas fiablesCertaines sont susceptibles de faire penser que le traitement à un intérêt
Alors qu’il n’en a pas en réalitéProduction de résultats faussement positifs
Slide13Résultat faussement positif - CausesEn réalité
Observé dans l’essai
7.5% vs 7.5%, HR = 1.0 0
5% vs 10%, HR = 0.50
Hasard
Biais
Slide14ProblématiqueDe nombreux phénomènes peuvent conduire à produire des résultats apparemment en faveur de l’efficacitéen
l’absence de réelle efficacité du traitement évalué Les biais, Le hasard (fluctuations aléatoires d’échantillonage) Les approches purement exploratoires (absence d’hypothèse)
Un résultat peut être
faussement positif
Fausse preuve de l’intérêt du traitement
Et conduire à une décision erronée
Slide15Protection contre les biais par la méthodologiePour éviter qu’une étude puisse produire des résultats faussement positifsUne méthodologie a été développée pour mettre les études à l’abri des biais
Ceci dans l’optique de la recherche de preuves au delà de « tout doute raisonnable »
Etude à l’abri des biais
Groupe contrôle
Randomisation imprévisible
Double insu
Analyse en intention de traiter
Etude NON à l’abri des biais
Le résultat ne peut pas être faussement positif dû fait d’un biais
Rien en garanti que le résultat ne soit pas faussement positif dû fait d’un biais
Slide16Protection contre les conclusions à tort du fait du hasardDes résultats apparemment positifs peuvent provenir du simple fait du hasardSans précaution il y a un risque de conclure à tort à l’intérêt du traitement Erreur alpha
Ce risque ne peut pas être totalement supprimé Mais il peut être « contrôlé »Classiquement à moins de 5%Signification statistique sans inflation du risque alpha
Slide17Le peer reviewing atteint-il ses objectifs ?
Slide18Exemple Essai HOThypertension artériellerecherche de la cible tensionnelle optimale
randomisation entre 3 cibles de PAD : <=90, <=85, <=80 mmHgcritère de jugement clinique : Ev cardiovasculaires
Slide19Interpretation
:
The HOT
Study
shows
the
benefits
of
lowering
the
diastolic
blood
pressure down to 82·6
mm
Hg
ABSTRACT
Methods
18 790 patients were randomly assigned a target diastolic blood pressure. 6264 patients were allocated to the target pressure <90 mm Hg, 6264 to <85 mm Hg, and 6262 to <
80 mm Hg
Slide20Résultat
Slide21Slide22Origine de la conclusionAnalyse d'association statistique entre la valeur obtenue et le risquemise en évidence d'une valeur optimale (82.6 mmHg)
= association et non pas causalité
Slide23Spin de conclusionTransforme un résultat négatif en conclusion positiveEnjolivement des conclusionsSurvient dans la conclusion et la discussion
Fréquents
Slide2459% des essais négatif sur leur critère de jugement principal sont rapportés comme étant positif
En utilisant des critères secondaires
Ou en changeant le critère de jugement principal (7/23)
Slide25Conflit d’intérêt des revues vis-à-vis des soumissions d’essais industrielsL’achat de TAP (et de droit de traduction)par les industriels pour alimenter leur communication promotionnellereprésente une source importante de profit pour les sociétés éditrices
Le buzz que fera immanquablement les industriels autours de ces publications profite à l’impact factor de la revueConflicts of interest at medical journals: the influence of industry-supported randomised trials on journal impact factors and revenue - cohort study.
Lundh A, Barbateskovic M, Hróbjartsson A, Gøtzsche PC.
PLoS Med. 2010;7(10):e1000354–e1000354.
Slide26Origine des spins de conclusionMélanges des genresLes publications des grands essais
industrielsOnt une grande valeur
scientifique
et
sont
les
pièces
maitresses
de la decision
thérapeutique
MAIS
sont aussi des objets de communication promotionnelle
Medical Journals Are an Extension of the Marketing Arm of Pharmaceutical Companies.Smith R. PLoS Med. 2005;2(5):e138. doi:10.1371/journal.pmed.0020138.
Slide27Faire sa propre lecture critique
Slide28ButJuger la réalitél'intérêt cliniqueet la robustesse aux événements indésirablesd'un résultat d’essai thérapeutique dans le but de
modifier ou ne pas modifier la pratique médicale
Slide29Finalité
Résultat démontréIl est possible d’exclure que le résultat puisse être faussement positif du fait du hasard
Résultat à même de justifier une décision :
D’utiliser le traitement
De le recommander
De l’enregistrer
Il est possible d’exclure
que le résultat puisse être faussement positif du fait d’un biais
Le résultat est cliniquement
pertinent
Résultat seulement suggéré
Un des
critères ci-dessus non vérifié
Aucune décision possible
Permet de générer de nouvelle hypothèse à tester de manière ad hoc dans de nouveaux essais
Slide30Écarter la possibilité d’un résultat faussement positif dû au hasardTest statistiqueP<0.05Moins de 5% de risque d’avoir une telle différence si le traitement est sans effet5% = risque alpha = taux maximal accepté de faux positifSeuil de la signification statistique à 5%On accepte de recommander 5% des traitements sans effet !
(en réalité 2.5% car tests bilatéraux)Problématique : l’inflation du risque alphaLié à la multiplicité des comparaisons
Slide31Méthodes de gestion de la multiplicité Permettre d’envisager plusieurs comparaisons pour conclure à l’intérêt du traitementSans entrainer d’inflation du risque alphaPouvoir conclure à l’intérêt du traitement à partir de
Plusieurs dosesPlusieurs critères de jugementPlusieurs analyses (AI)Plusieurs sous groupes de patientsMaintient du risque alpha global à 5% biL par
Répartition
de ce risque alpha global
Hiérarchisation
des comparaisons
À partir de l’une de ces multiples comparaisons
Slide32La signification statistique ne se définit pas par p<0.05La signification statistiqueCe n’est pas forcément un p<0.05Mais p < seuil ajusté
Le seuil ajusté pour prendre en compte la consommation du risque alpha liée à la multiplicitéCo primary endpoint, analyse intermédiaire, hiérarchisationLa signification statistique n’est p<0.05
Que si la décision se base uniquement sur un seul p défini a priori
p nominal (à comparer à un seuil ajusté)
Mais dans tout les cas le risque consenti est < 0.05
Slide33Slide34Slide35Lancet
2005; 365: 176–86
Slide36Démarche hypothético déductive
Slide37Démarche inductive – démarche déductiveInduction
Observation
Règle
générale
Raisonnement faillible
Théorie
Hypothèse
Expérience ad hoc
Confirmationd
e
la théorie
réfutation
Déduction
Validation prospective de l’hypothèse
Slide38Exemple de découverte fortuite par fouille de données
http://www.tylervigen.com/spurious-correlations
Slide39http://www.tylervigen.com/
spurious-correlations
Slide40Slide41Slide42Introduction
Slide43Slide44Slide45Slide46Slide47Slide48AZURE NEJM 2011 10.1056/NEJMoa1105195