e não só Biologia do Desenvolvimento Docente Paulo de Oliveira Discentes Joana Monteiro nº26185 Nicole Vieira nº26556 Determinação do sexo gonadal Gónada Indiferenciada ID: 153226
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SF-1 e a determinação do sexo –e não só
Biologia do DesenvolvimentoDocente: Paulo de OliveiraDiscentes: Joana Monteiro nº26185 Nicole Vieira nº26556Slide2
Determinação do sexo
gonadal
Gónada
Indiferenciada
46, XY (presença de Y)
Testículos
Testosterona
& Hormona
Anti
-
Mulleriana
46, XX (ausência de Y)
Ovários
Ausência de
Testosterona
& Ausência de Hormona
Anti
-
MullerianaSlide3
SF-1
(Factor esteroidogénico 1)Factor de transcrição, codificado pelo gene Nr5A1;Membro orfão da superfamília de
receptores hormonais nucleares;Slide4
Domínios de ligação do SF-1Slide5Slide6
A-box e P-boxSlide7Slide8
Expressão de SF-1 nos tecidos embrionáriosSlide9Slide10Slide11
Papel do SF-1 na determinação sexual
Co-activação pelo Sry, e subsequente activação do SOX 9, AMH e INSL3; Promoção da regressão dos ductos mullerianos;Cooperação com WT1 (factor supressor de tumor) e GATA4 ( factor de transcrição associado a defeitos no septo cardíaco e reprodutores).Slide12
Crista
Gonadal
Gónada
bipotencial
SF-1
WT1
DAX-1 WNT4a
SRY SOX-9
C. foliculares
C. tecais
Folículo
(E2)
C. Sertoli
C. Leydig
AMH
T4
SF-1
D. Mesonéfrico (Wolff)
Genitália interna masculina)
DHT
Seio Urogenital
Pênis próstata
D.
Paramesonéfrico
(
Müller
)
Genitália interna feminina
SRY
Dias pós-coito: 10,5 11,5 12,5 Adulto
Cascata de determinação sexual
Ovário
TestículoSlide13
Determinação do sexo
gonadal
Gónada
Indiferenciada
46, XY (presença de Y)
Testículos
Testosterona
& Hormona
Anti
-
Mulleriana
46, XX (ausência de Y)
Ovários
Ausência de
Testosterona
& Ausência de Hormona
Anti
-
MullerianaSlide14
Diferenciação da Genitália Interna Masculina
SF-1
Testosterona:
Desenvolvimento dos
Ductos de Wolff
(
mesonéfricos
)
G. I. Masculina
:
epidídimo
canal deferente
vesícula seminal
Inibição dos
Ductos de Müller(paramesonéfricos
)Hormona
Anti-Mulleriana
:Slide15
Não desenvolvimento dos
Ductos de Wolff(mesonéfricos)
Ausência de Testosterona:
Não inibição dos
Ductos de
Müller
(
paramesonéfricos
)
G. I. Feminina
:
trompas
útero
cérvix 1/3 superior da vagina
Ausência de
AMH:
Diferenciação da Genitália Interna Feminina
SF-1Slide16
Regulação através do SF-1SF-1Slide17
DAX1SF-1 e DAX1 expressos exactamente nos mesmo tecidos
interacção na função dos dois factores.A função de DAX1 não se limita à regulação de genes dependentes de SF-1.Existem células que expressam DAX1 mas não SF-1, em diferentes órgãos.Slide18
DAX 1 SF-1
Activação da transcrição
DAX1Slide19
DAX 1Reprime a transcrição por:Interacção directa
Ligação às regiões promotoras dos genes regulados por SF-1Slide20
SF-1 DAX1
Desenvolvimento de tecidos esteroidogénicos e/ou componentes do eixo hipotalâmico/hipofisário/adrenal-gonadalSlide21
SF-1 “in vivo”
Animais sem SF-1 morrem com insuficiência adrenal logo após o nascimento, regredindo de masculino para feminino. Gónadas e glândulas supra-renais sem SF-1, presentes em estádios iniciais do desenvolvimento, regridem posteriormente.Na placenta produz grande quantidade de progesterona e converte androgénios adrenais a estradiol.Slide22
Alterações no factor SF-1 em humanos provocam:Insuficiência da supra-renal e gónadasInsuficiência primária da supra-renal 46, XX
Insuficiência da supra-renal de origem desconhecidaDistúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY (DSD 46, XY) DSD Severa 46, XYHipospádiaAnórquia bilateralFactor de infertilidade masculinaInsuficiência ováricaTumor da supra-renalEndometrioseSlide23
Insuficiência da supra-renal e gónadasSlide24
Insuficiência primária da supra-renal 46, XXCausada por mutação
de novo no gene NR5A1Alteração no SF-1: -Não interrompe o desenvolvimento dos ovários;
- Insuficiência primária na supra- renal.Slide25
Insuficiência da supra-renal de origem desconhecida
SF-1 interage com diversos co-factores e co-reguladores em vários tecidos em desenvolvimento Fenótipos que afectam predominantemente a glândula supra-renal e as gónadas.OriginandoSlide26
Distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY (DSD 46, XY) Mutações no gene NR5A1, do tipo:
FrameshiftMissenseNonsenseSlide27
DSD Severa 46, XYDisgénese
gonadal grave (amenorreia primária, baixos níveis de testosterona e clitoromegália).Mutação p.G146A, disruptiva em heterozigoticos
Mutação no
codão
de iniciação
Iniciação da tradução do
mRNA
Ambas as mutações vão originar:Slide28Slide29
Infertilidade masculinaAlterações na região “hinge” do SF-1
Fenótipo: Azoospermia; Oligozoospermia severa; Baixo nível de gonadotrofina
; Testosterona elevada e Digenésia testicular.
Factores
epigenéticos
ou ambientais Slide30
Insuficiência ováricaSlide31
Quando o SF-1 está a mais…
HiperactividadeSobreexpressãoSlide32
Tumor da supra-renal
Duplicações somáticas no 9q33 (localização do NR5A1)↑expressão do NR5A1, este fenómeno juntamente com alterações na actividade do p53, pode conduzir a :↑ Proliferação ↓ Apoptose em células adrenocorticaisSlide33
EndometrioseSlide34
Bibliografia:Ferraz-de-Souza, B;Lin
, L;Achermann, J. Steroidogenic factor-1 (SF-1, NR5A1) and human disease. Developmental Endocrinology Research Group, Clinical & Molecular Genetics Unit, UCL Institute of Child Health, University College London, 2010.Philibert, P; Leprieur, E;
Zenaty D; Thibaud, E; Polak, M;
Frances
, A
;
Lespinasse, J;
Raingeard
, I; Servant, N; Audran, F; Paris, F; Sultan, C. Steroidogenic factor-1 (SF-1) gene mutation as
a frequent cause of primary amenorrhea in 46,XY female adolescents with low testosterone Concentration.
Domenice,S; Costa, E;
Corrêa, R; Mendonça, B. Aspectos
Moleculares da Determinação e Diferenciação Sexual.Slide35
Fim